CB-839 HCl 联合 Carfilzomib 和地塞米松治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者

纳入标准：

• 患者必须患有复发和/或难治性骨髓瘤并且正在经历疾病复发

• 患者必须患有国际骨髓瘤工作组 (IMWG) 标准（以下任何一项）可测量的疾病：

  • 血清 M 蛋白 >= 0.5 g/dL 或对于 IgA 骨髓瘤，通过定量 IgA 比浊法检测 IgA 水平升高
  • 24 小时收集的尿液 M 蛋白 >= 200 mg
  • 血清游离轻链水平 >= 10 mg/dL，游离轻链比率异常
  • 通过横断面成像（计算机断层扫描 [CT]、磁共振成像 [MRI] 或 [18F]-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描和 CT [FDG PET/CT]）可测量的浆细胞瘤
  • 骨髓中 20% 或更多的轻链限制性克隆浆细胞
• 至少两个先前的治疗线，所有患者都应该至少暴露于蛋白酶体抑制剂 (PI)、免疫调节药物 (IMiD) 和抗 CD38 抗体
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,000 个细胞/mm3，无生长因子（入组后 14 天内）
• 血红蛋白 >= 8 g/dL（入组后 14 天内）
• 血小板 >= 50,000 个细胞/mm3（如果入组时骨髓浆细胞 >= 50%，则 >= 30,000 个细胞/mm3）
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 x 机构 ULN
• 肌酐 =< 机构 ULN 或肾小球滤过率 (GFR) >= 40 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者
• 愿意为临床目的接受中期骨髓活检/抽吸

• 妊娠试验阴性 =< 注册前 7 天，仅适用于有生育能力的女性

  • CB-839 HCl 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且由于卡非佐米在低于推荐剂量的剂量下对怀孕的兔子造成胚胎胎儿毒性，有生育能力的女性和男性必须同意使用两种有效的避孕方法（激素或屏障避孕方法；禁欲）在进入研究之前、参与研究期间以及完成 CB-839 HCl、卡非佐米和地塞米松给药后 4 个月。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及 CB-839 HCl、卡非佐米和地塞米松给药完成后 4 个月内使用充分的避孕措施
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 对卡非佐米难治或不耐受的患者（接受先前的卡非佐米暴露）

• 最近接受过化疗的患者：

  • 烷化剂（例如美法仑、环磷酰胺）和蒽环类药物 =< 注册前 14 天，
  • 大剂量皮质类固醇和免疫调节药物（沙利度胺或来那度胺）=< 登记前 7 天，或
  • 单克隆抗体 =< 注册前 14 天
• 由于先前的抗癌治疗而未从不良事件 (AE) 中恢复的患者（即残留毒性 > 1 级，周围神经病变除外）
• 正在接受任何其他研究药物的患者
• 归因于与 CB-839 HCl、卡非佐米或地塞米松具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 患有无法控制的并发疾病的患者

• 以下任何一项：

  • 从签署知情同意书到末次服用研究药物后4个月不愿使用两种有效避孕方法的孕妇或具有生育能力的女性
  • 哺乳期妇女

  • 服用药物期间和停止治疗后 4 个月内不愿使用节育措施的男性

    • 孕妇被排除在本研究之外，因为卡非佐米是一种具有潜在堕胎作用的 PI。 由于母亲用 CB-839 HCl、卡非佐米和地塞米松治疗继发于哺乳婴儿的 AE 存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受这种药物组合治疗，应停止母乳喂养
• 不良心脏病史（不稳定型心绞痛、心肌梗死少于 4 个月、纽约心脏协会 [NYHA] III 级或 IV 级充血性心力衰竭 [CHF]、射血分数 [EF] < 40%、不受控制的心律失常）
• 除了治疗方案的一部分（同时使用皮质类固醇）之外，同时使用高剂量皮质类固醇。 例外：如果患者因骨髓瘤以外的疾病（例如肾上腺功能不全、类风湿性关节炎等）而服用慢性类固醇（最大剂量为 10 毫克/天泼尼松当量）

• 中枢神经系统 (CNS) 受累

  • 已知脑转移的患者应排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他 AE 的评估
• 并发淀粉样蛋白轻链 (AL) 淀粉样变性
• 在研究登记前 2 年内被诊断或治疗另一种恶性肿瘤，或先前被诊断患有另一种恶性肿瘤并且有任何残留疾病的证据。 患有非黑色素瘤皮肤癌或任何类型的原位癌的患者如果接受了完全切除术，则不排除在外
• 患者在筛选期间有 >= 3 级周围神经病变或 2 级伴有临床检查疼痛
• 研究注册前 14 天内进行过大手术

• 与 HIV 蛋白酶抑制剂同时治疗

  • 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 蛋白酶抑制剂可影响骨髓瘤细胞中未折叠蛋白的反应以及 PI 的活性
• 研究者认为可能会干扰根据本方案完成治疗的任何严重的医学或精神疾病
• 可能干扰 CB-839 HCl 的口服吸收或耐受性的已知胃肠道 (GI) 疾病或 GI 手术，包括吞咽困难、顽固性呕吐、胃切除术或搭桥术，或十二指肠/空肠切除术