Lokální amfotericin B v 30% dimethylsulfoxidu při léčbě nedermatofytové onychomykózy (amphotericin)

Úvod Onychomykóza způsobená nedermatofytními plísněmi (NDM) se v klinické praxi stala častější, zejména v tropických a subtropických oblastech. S celosvětovou prevalencí až 10–24 % infekce nehtů se novější studie zaměřily na léčebné režimy pro onychomykózu NDM, zejména Neoscytalidium spp a Fusarium spp. etiologie. Dosud však neexistuje konsenzus ohledně standardní léčby onychomykózy NDM.

Onychomykóza NDM byla považována za vzdorující infekci. Předchozí studie in vitro v Malajsii uváděla vysokou citlivost Neoscytalidium dimidiatum při léčbě amfotericinem B, vorikonazolem a mikonazolem. Byly implementovány různé terapeutické přístupy, jako jsou perorální antimykotika, keratolytika, kombinovaná perorální antimykotika s keratolytickými látkami nebo chirurgická avulze nehtů ale žádný nebyl považován za zlatý standardní protokol u onychomykózy NDM.

Amfotericin B je polyenová třída antimikrobiálních sloučenin. Jeho vlastnosti jsou fungicidní a mají široké spektrum s nízkou mírou rezistence. Ve studii in vitro bylo hlášeno, že amfotericin B má lepší účinnost při léčbě infekce N. dimidiatum následované terbinafinem a vorikanazolem. Mechanismus účinku spočívá v interakci s ergosterolem houbové membrány, která vede k vytvoření propustných kanálků v buněčné membráně cílových hub. To způsobuje narušení membránové bariérové ​​funkce. Kromě toho také způsobuje inhibici růstu. Amfotericin B se často používá při léčbě diseminované plísňové infekce a viscerální leishmaniózy. Amfotericin B však může způsobit několik nežádoucích účinků včetně nefrotocixicity, horečky, zimnice, nevolnosti, zvracení, bolesti hlavy, anémie, nerovnováhy elektrolytů (hypokalémie a hypomagnezémie). Perorální amfotercin B má špatnou biologickou dostupnost. Topické formy se běžně nepoužívají kvůli jeho vysoce lipofilním vlastnostem. V důsledku toho se topický amfotericin B špatně absorbuje sliznicí nebo kůží, což má za následek nízkou účinnost. Byla vyvinuta vysoká dávka topického amfotericinu B, ale výsledky nefungovaly dobře, protože způsobil závažné nežádoucí účinky, jako jsou puchýře, svědění, zarudnutí, olupování nebo silné podráždění kůže, a dokonce ani nedosáhl cíle léčby.

Dimethylsulfoxid (DMSO) je slibným vehikulem pro zlepšení pronikání léčiv do kůže zvířat nebo lidí. Kromě toho má DMSO také fungicidní aktivitu. In vitro studie uvolňování amfotericinu B z amfotericinu B ve 30% roztoku DMSO provedená v nemocnici Siriraj odhalila adekvátní koncentraci amfotericinu B v nehtech.

Protože infekce kůže a nehtů způsobené NDM, zejména N. dimidiatum, byly diagnostikovány v mnoha zemích, přičemž většina případů byla hlášena z Thajska, lze předpokládat, že N. dimidiatum byl endemický patogen v této oblasti. Publikované údaje o léčebných režimech infekce nehtů NDM pomocí amfotericinu B jsou stále omezené. Vzhledem k vysokým antifungálním vlastnostem a nízké míře rezistence amfotericinu B k léčivům byla tato randomizovaná kontrolní studie zaměřena na vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti amfotericinu B ve 30% roztoku DMSO ve srovnání s 30% roztokem DMSO.

Cíle

1. Vyhodnotit účinnost včetně mykologického vyléčení amfotericinu B ve 30% roztoku DMSO ve srovnání s 30% roztokem DMSO při léčbě onychomykózy NDM
2. Vyhodnotit bezpečnost amfotericinu B ve 30% roztoku DMSO ve srovnání s 30% roztokem DMSO při léčbě onychomykózy NDM

Materiál a metody Pacienti Vzhledem k tomu, že neexistovala žádná předchozí studie, která by porovnávala amfotericin B v 30% DMSO s čistým 30% DMSO při léčbě onychomykózy NDM, tato studie určila celkem 20 pacientů do dvou skupin jako 10 pacientů s onychomykózou NDM léčených 30 % DMSO (kontrolní skupina) a dalších 10 pacientů s onychomykózou NDMs léčených amfotericinem B ve 30% DMSO. Onychomykóza NDM byla diagnostikována pomocí diagnostických kritérií pro onychomykózu NDM navržených Guptou et al. Pacienti s jakýmkoliv systémovým nebo lokálním antimykotikem alespoň 3 měsíce před studií byli z této studie vyloučeni.

Návrh medikace Léky byly připraveny ve dvou roztocích. Nejprve byl smíchán amfotericin B (Alpharma, Dánsko) s 30% DMSO (Sigma-Aldrich, Buchs, Švýcarsko) v poměru 50:50. Konečná koncentrace amfotericinu B byla 2 mg/ml. Pozdějším roztokem byl čistý 30% DMSO bez amfotericinu B. Tyto dva konečné roztoky měly stejný vzhled, vůni a texturu. Roztok bude uchováván v jantarových skleněných lahvičkách s hliníkovou fólií spolu s kapátkem. Lékový režim je aplikovat 1-3 kapky roztoku jednou denně na každý postižený nehet a nechat roztok krátce odpařit před pokračováním v obvyklé činnosti.

Léčba, sledování a měření Randomizovaná kontrolní studie provedená na nehtové ambulanci v nemocnici Siriraj. Pacienti budou rozděleni do dvou skupin smíšeným blokem randomizace. První skupiny budou léčeny amfotericinem B ve 30% roztoku DMSO. Další skupině bude podán pouze 30% roztok DMSO. Každý pacient je podrobován soustavné aplikaci vlastních léků podle pokynů uvedených po dobu 12 týdnů. Budou sledováni ve 12. týdnu, 24. týdnu a 36. týdnu pro přehodnocení klinických, mykologických laboratoří, adherence k léku a nežádoucích účinků. Účinnost byla hodnocena klinickým zlepšením a mykologickým vyléčením a také střední dobou do mykologického vyléčení. Klinické hodnocení by posuzovali dva dermatologové zaslepení k léčbě. Co se týče mykologické kúry, byla definována jako negativní KOH a mykotická kultivace. Data byla analyzována pomocí PASW Statistics verze 18 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA).

Délka studia: 1 rok

Design studie: Randomizovaná dvojitě slepá kontrolní studie