Miejscowa amfoterycyna B w 30% dimetylosulfotlenku w leczeniu grzybicy paznokci innych niż dermatofity (amphotericin)

Wstęp Grzybica paznokci wywołana przez pleśnie inne niż dermatofity (NDM) stała się coraz bardziej powszechna w praktyce klinicznej, zwłaszcza w strefie tropikalnej i subtropikalnej. Przy światowym rozpowszechnieniu infekcji paznokci na poziomie 10-24%, nowsze badania koncentrowały się na schematach leczenia grzybicy paznokci NDM, zwłaszcza Neoscytalidium spp. i Fusarium spp. etiologia. Jednak dotychczas nie osiągnięto konsensusu co do standardowego leczenia z wyboru grzybicy paznokci NDM.

Grzybicę paznokci wywołaną przez NDM uznano za oporną na zakażenie. Poprzednie badanie in vitro przeprowadzone w Malezji wykazało wysoką wrażliwość Neoscytalidium dimidiatum na leczenie amfoterycyną B, worykonazolem i mikonazolem. Wdrożono różne podejścia terapeutyczne, takie jak doustne środki przeciwgrzybicze, środki keratolityczne, połączone doustne środki przeciwgrzybicze z lekami keratolitycznymi lub chirurgiczne zerwanie paznokcia ale żaden nie został uznany za złoty standard w leczeniu grzybicy paznokci NDM.

Amfoterycyna B jest polienową klasą związków przeciwdrobnoustrojowych. Jego właściwości są grzybobójcze i mają szerokie spektrum przy niskim współczynniku oporności. W badaniu in vitro wykazano, że amfoterycyna B ma lepszą skuteczność w leczeniu zakażenia N. dimidiatum, a następnie terbinafina i worykanazol. Mechanizm działania polega na interakcji z ergosterolem błony komórkowej grzybów, w wyniku czego w błonie komórkowej docelowych grzybów tworzą się przepuszczalne kanały. Powoduje to upośledzenie funkcji bariery błonowej. Ponadto powoduje również zahamowanie wzrostu. Amfoterycyna B jest często stosowana w leczeniu rozsianych zakażeń grzybiczych i leiszmaniozy trzewnej. Jednak amfoterycyna B może powodować szereg działań niepożądanych, w tym nefrotoksyczność, gorączkę, dreszcze, nudności, wymioty, ból głowy, niedokrwistość, zaburzenia równowagi elektrolitowej (hipokaliemia i hipomagnezemia). Doustna amfotercyna B ma słabą biodostępność. Formy miejscowe nie są powszechnie stosowane ze względu na ich wysoce lipofilowe właściwości. W konsekwencji miejscowa amfoterycyna B nie jest dobrze wchłaniana przez błony śluzowe lub skórę, co skutkuje niską skutecznością. Opracowano wysokie dawki miejscowej amfoterycyny B, ale wyniki nie były dobre, ponieważ powodowały poważne działania niepożądane, takie jak pęcherze, swędzenie, zaczerwienienie, złuszczanie lub silne podrażnienie skóry, a nawet nie osiągnęły celu leczenia.

Dimetylosulfotlenek (DMSO) jest obiecującym nośnikiem zwiększającym penetrację leków przez skórę zwierząt lub ludzi. Ponadto DMSO wykazuje również działanie grzybobójcze. Badanie uwalniania amfoterycyny B in vitro z amfoterycyny B w 30% roztworze DMSO przeprowadzone w szpitalu Siriraj wykazało odpowiednie stężenie amfoterycyny B w paznokciach.

Ponieważ infekcje skóry i paznokci wywołane przez NDM, zwłaszcza N. dimidiatum, zdiagnozowano w wielu krajach, przy czym większość przypadków zgłoszono w Tajlandii, można sugerować, że N. dimidiatum był patogenem endemicznym na tym obszarze. Opublikowane dane dotyczące schematów leczenia infekcji paznokci NDM za pomocą amfoterycyny B są nadal ograniczone. Ze względu na wysokie właściwości przeciwgrzybicze i niski wskaźnik lekooporności amfoterycyny B, to randomizowane badanie kontrolne miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa amfoterycyny B w 30% roztworze DMSO w porównaniu z 30% roztworem DMSO.

Cele

1. Ocena skuteczności leczenia mikologicznego amfoterycyny B w 30% roztworze DMSO w porównaniu z 30% roztworem DMSO w leczeniu grzybicy paznokci NDM
2. Ocena bezpieczeństwa amfoterycyny B w 30% roztworze DMSO w porównaniu z 30% roztworem DMSO w leczeniu grzybicy paznokci NDM

Materiał i metody Pacjenci Ponieważ nie było wcześniejszego badania porównującego amfoterycynę B w 30% DMSO z czystym 30% DMSO w leczeniu grzybicy paznokci NDM, w tym badaniu wyznaczono łącznie 20 pacjentów na dwie grupy jako 10 pacjentów z grzybicą paznokci NDM leczonych 30% DMSO (grupa kontrolna) i kolejnych 10 pacjentów z grzybicą paznokci NDM leczonych amfoterycyną B w 30% DMSO. Grzybicę paznokci NDM zdiagnozowano na podstawie kryteriów diagnostycznych grzybicy paznokci NDM zaproponowanych przez Gupta i in. Z badania wykluczono pacjentów przyjmujących jakiekolwiek ogólnoustrojowe lub miejscowe środki przeciwgrzybicze co najmniej 3 miesiące przed badaniem.

Projektowanie leków Leki przygotowano w dwóch roztworach. Najpierw amfoterycynę B (Alpharma, Dania) zmieszano z 30% DMSO (Sigma-Aldrich, Buchs, Szwajcaria) w stosunku 50:50. Końcowe stężenie amfoterycyny B wynosiło 2 mg/ml. Późniejszy roztwór był czystym 30% DMSO bez amfoterycyny B. Te dwa końcowe roztwory miały ten sam wygląd, zapach i konsystencję. Roztwór będzie przechowywany w butelkach ze szkła oranżowego z folią aluminiową wraz z zakraplaczem. Schemat leczenia polega na nanoszeniu 1-3 kropli roztworu raz dziennie na każdy dotknięty paznokieć i krótkie pozostawienie roztworu do odparowania przed kontynuowaniem zwykłych czynności.

Leczenie, obserwacja i pomiary Randomizowane badanie kontrolne przeprowadzone w poradni leczenia paznokci w szpitalu Siriraj. Pacjenci zostaną podzieleni na dwie grupy przez mieszany blok randomizacji. Pierwsze grupy będą leczone amfoterycyną B w 30% roztworze DMSO. Inna grupa otrzyma tylko 30% roztwór DMSO. Każdy pacjent jest poddawany ciągłemu stosowaniu własnych leków zgodnie z instrukcją przez 12 tygodni. Zostaną poddani obserwacji po 12 tygodniach, 24 tygodniach i 36 tygodniach w celu ponownej oceny laboratoriów klinicznych, mikologicznych, przestrzegania zaleceń dotyczących leku i zdarzeń niepożądanych. Skuteczność oceniano na podstawie poprawy klinicznej i wyleczenia mikologicznego oraz mediany czasu do wyleczenia mikologicznego. Ocena kliniczna zostałaby oceniona przez dwóch dermatologów ze ślepą próbą leczenia. Jeśli chodzi o wyleczenie mikologiczne, zdefiniowano je jako ujemny KOH i hodowlę grzybów. Dane analizowano przy użyciu PASW Statistics wersja 18 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA).

Czas trwania studiów: 1 rok

Projekt badania: Randomizowana podwójnie ślepa próba kontrolna