Topisch amfotericine B in 30% dimethylsulfoxide bij de behandeling van niet-dermatofyten Onychomycose (amphotericin)

Inleiding Onychomycose veroorzaakt door niet-dermatofytische schimmels (NDM's) komt steeds vaker voor in de klinische praktijk, met name in tropische en subtropische gebieden. Met een wereldwijde prevalentie van wel 10-24% voor nagelinfectie, hebben recentere onderzoeken zich gericht op de behandelingsregimes voor NDM's onychomycosis, vooral van Neoscytalidium spp en Fusarium spp. etiologie. Er is tot op heden echter geen consensus over de standaardbehandeling van keuze voor NDM's onychomycose.

NDM's onychomycosis werd beschouwd als een recalcitrante infectie. Eerder in vitro onderzoek in Maleisië meldde een hoge gevoeligheid van Neoscytalidium dimidiatum bij behandeling met amfotericine B, voriconazol en miconazol. Verschillende therapeutische benaderingen, zoals orale antischimmelmiddelen, keratolytica, gecombineerde orale antischimmelmiddelen met keratolytica of chirurgische nagelavulsie, zijn geïmplementeerd maar geen ervan wordt beschouwd als een gouden standaardprotocol bij onychomycose van NDM.

Amfotericine B is de polyeenklasse van antimicrobiële verbindingen. De eigenschappen zijn schimmeldodend en hebben een breed spectrum met een lage resistentie. In in vitro onderzoek werd gemeld dat amfotericine B een betere werkzaamheid heeft bij de behandeling van N. dimidiatum-infectie gevolgd door terbinafine en voricanazol. Het werkingsmechanisme is de interactie met ergosterol van schimmelmembraan, resulterend in de vorming van permeabele kanalen in celmembraan van beoogde schimmels. Dit veroorzaakt een verslechterende membraanbarrièrefunctie. Daarnaast veroorzaakt het ook groeiremming. Amfotericine B wordt vaak gebruikt bij de behandeling van gedissemineerde schimmelinfecties en viscerale leishmaniasis. Amfotericine B kan echter verschillende bijwerkingen veroorzaken, waaronder nefrotociciteit, koorts, koude rillingen, misselijkheid, braken, hoofdpijn, bloedarmoede, verstoring van de elektrolytenbalans (hypokaliëmie en hypomagnesiëmie). Orale amfotercine B heeft een slechte biologische beschikbaarheid. Topische vormen worden niet vaak gebruikt vanwege de zeer lipofiele eigenschap. Bijgevolg wordt topisch amfotericine B niet goed geabsorbeerd door de slijmvliezen of de huid, wat resulteert in een lage werkzaamheid. Er was een hoge dosis topisch amfotericine B ontwikkeld, maar de resultaten werkten niet goed omdat het ernstige bijwerkingen veroorzaakte, zoals blaarvorming, jeuk, roodheid, vervelling of ernstige irritatie van de huid en het doel van de behandeling niet eens werd bereikt.

Dimethylsulfoxide (DMSO) is een veelbelovend middel om de penetratie van de medicijnen in de dierlijke of menselijke huid te verbeteren. Daarnaast heeft DMSO ook een fungicide werking. In-vitro-afgifteonderzoek van amfotericine B uit amfotericine B in 30% DMSO-oplossing, uitgevoerd in het Siriraj-ziekenhuis, onthulde een adequate amfotericine B-concentratie in de nagels.

Aangezien huid- en nagelinfecties veroorzaakt door NDM's, met name N. dimidiatum, in veel landen zijn gediagnosticeerd en de meeste gevallen worden gemeld vanuit Thailand, zou kunnen worden gesuggereerd dat N. dimidiatum een ​​endemische ziekteverwekker was in dit gebied. Gepubliceerde gegevens over behandelingsregimes van NDM's nagelinfectie met behulp van amfotericine B zijn nog steeds beperkt. Volgens de hoge antischimmeleigenschap en lage mate van geneesmiddelresistentie van amfotericine B, was deze gerandomiseerde controlestudie gericht op het evalueren van de effectiviteit en veiligheid van amfotericine B in 30% DMSO-oplossing in vergelijking met 30% DMSO-oplossing.

Doelstellingen

1. Om de effectiviteit te evalueren, inclusief mycologische genezing van amfotericine B in 30% DMSO-oplossing in vergelijking met 30% DMSO-oplossing bij NDM's onychomycosebehandeling
2. Om de veiligheid van amfotericine B in 30% DMSO-oplossing te evalueren in vergelijking met 30% DMSO-oplossing bij NDM's onychomycosebehandeling

Materiaal en methoden Patiënten Aangezien er geen eerder onderzoek was waarin amfotericine B in 30% DMSO werd vergeleken met pure 30% DMSO bij de behandeling van NDM's onychomycose, werden in dit onderzoek in totaal 20 patiënten in twee groepen ingedeeld als 10 patiënten met NDM's onychomycose behandeld met 30% DMSO (controlegroep) en nog eens 10 patiënten met NDM's onychomycose behandeld met amfotericine B in 30% DMSO. NDM's onychomycose werd gediagnosticeerd met diagnostische criteria voor NDM onychomycose voorgesteld door Gupta et al. Patiënten die ten minste 3 maanden voorafgaand aan het onderzoek systemische of topische antischimmelmiddelen hadden gebruikt, werden uitgesloten van dit onderzoek.

Ontwerp van medicatie Geneesmiddelen werden bereid in twee oplossingen. Eerst werd amfotericine B (Alpharma, Denemarken) gemengd met 30% DMSO (Sigma-Aldrich, Buchs, Zwitserland) in een verhouding van 50:50. Een eindconcentratie van amfotericine B was 2 mg/ml. De latere oplossing was pure 30% DMSO zonder amfotericine B. Die twee uiteindelijke oplossingen hadden hetzelfde uiterlijk, dezelfde geur en dezelfde textuur. De oplossing wordt bewaard in amberkleurige glazen flessen met aluminiumfolie, samen met een druppelaar. Het medicijnregime is om eenmaal per dag 1-3 druppels van de oplossing op elke aangetaste nagel aan te brengen en de oplossing kort te laten verdampen voordat ze doorgaan met hun gebruikelijke activiteiten.

Behandeling, follow-up en meting Een gerandomiseerde controlestudie uitgevoerd in een polikliniek voor nagelstudio's in het Siriraj-ziekenhuis. Patiënten zullen in twee groepen worden verdeeld door middel van een gemengd blok van randomisatie. De eerste groepen worden behandeld met amfotericine B in 30% DMSO-oplossing. Een andere groep krijgt slechts 30% DMSO-oplossing. Elke patiënt wordt gedurende 12 weken onderworpen aan het continu aanbrengen van zijn/haar eigen medicijnen, gevolgd door de gegeven instructies. Ze zullen na 12 weken, 24 weken en 36 weken worden opgevolgd voor herevaluatie van klinische, mycologische laboratoria, therapietrouw en bijwerkingen. De effectiviteit werd beoordeeld aan de hand van klinische verbetering en mycologische genezing, evenals de mediane tijd tot mycologische genezing. Klinische evaluatie zou worden beoordeeld door twee behandelingsblinde dermatologen. Met betrekking tot mycologische genezing werd het gedefinieerd als negatieve KOH en schimmelkweek. Gegevens werden geanalyseerd met behulp van PASW Statistics versie 18 (SPSS, Inc., Chicago, IL, VS).

Studieduur: 1 jaar

Studieopzet: gerandomiseerde dubbelblinde controleproef