Topisches Amphotericin B in 30 % Dimethylsulfoxid bei der Behandlung von Nicht-Dermatophyten-Onychomykose (amphotericin)

Einleitung Durch Nicht-Dermatophyten-Schimmelpilze (NDMs) verursachte Onychomykose ist in der klinischen Praxis häufiger geworden, insbesondere in tropischen und subtropischen Gebieten. Bei einer weltweiten Prävalenz von 10-24 % für Nagelinfektionen haben sich neuere Studien auf die Behandlungsschemata für NDMs Onychomykose konzentriert, insbesondere von Neoscytalidium spp. und Fusarium spp. Ätiologie. Bisher gab es jedoch keinen Konsens über die Standardbehandlung der Wahl für NDMs Onychomykose.

NDMs Onychomykose wurde als widerspenstige Infektion angesehen. Frühere In-vitro-Studien in Malaysia berichteten über eine hohe Anfälligkeit von Neoscytalidium dimidiatum bei der Behandlung mit Amphotericin B, Voriconazol und Miconazol. Verschiedene therapeutische Ansätze wie orale Antimykotika, Keratolytika, kombinierte orale Antimykotika mit Keratolytika oder chirurgischer Nagelausriss wurden implementiert aber keines wurde als Goldstandardprotokoll bei NDMs Onychomykose angesehen.

Amphotericin B ist die Polyen-Klasse von antimikrobiellen Verbindungen. Seine Eigenschaften sind fungizid und haben ein breites Spektrum mit geringer Resistenzrate. In einer In-vitro-Studie wurde berichtet, dass Amphotericin B eine bessere Wirksamkeit bei der Behandlung einer N.-dimidiatum-Infektion hat, gefolgt von Terbinafin und Voricanazol. Der Wirkungsmechanismus ist die Wechselwirkung mit Ergosterol der Pilzmembran, was zur Bildung durchlässiger Kanäle in der Zellmembran der Zielpilze führt. Dies führt zu einer Beeinträchtigung der Barrierefunktion der Membran. Darüber hinaus verursacht es auch eine Wachstumshemmung. Amphotericin B wird häufig zur Behandlung von disseminierter Pilzinfektion und viszeraler Leishmaniose eingesetzt. Amphotericin B kann jedoch mehrere Nebenwirkungen hervorrufen, darunter Nephrotoxizität, Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Anämie, Elektrolytstörungen (Hypokaliämie und Hypomagnesiämie). Orales Amphotercin B hat eine schlechte Bioverfügbarkeit. Topische Formen werden aufgrund ihrer stark lipophilen Eigenschaft nicht häufig verwendet. Infolgedessen wird topisches Amphotericin B nicht gut durch Schleimhaut oder Haut absorbiert, was zu einer geringen Wirksamkeit führt. Hochdosiertes topisches Amphotericin B wurde entwickelt, aber die Ergebnisse funktionierten nicht gut, da es schwere Nebenwirkungen wie Blasenbildung, Juckreiz, Rötung, Abschälen oder schwere Hautreizungen verursachte und nicht einmal das Behandlungsziel erreichte.

Dimethylsulfoxid (DMSO) ist ein vielversprechendes Vehikel, um das Eindringen der Arzneimittel in die tierische oder menschliche Haut zu verbessern. Darüber hinaus hat DMSO auch fungizide Aktivität. In-vitro-Freisetzungsstudie von Amphotericin B aus Amphotericin B in 30 % DMSO-Lösung, die im Siriraj-Krankenhaus durchgeführt wurde, ergab eine ausreichende Amphotericin B-Konzentration in den Nägeln.

Da Haut- und Nagelinfektionen, die durch NDMs, insbesondere N. dimidiatum, verursacht wurden, in vielen Ländern diagnostiziert wurden, wobei die meisten Fälle aus Thailand gemeldet wurden, könnte impliziert werden, dass N. dimidiatum in diesem Gebiet endemische Krankheitserreger waren. Veröffentlichte Daten zu Behandlungsschemata von NDM-Nagelinfektionen mit Amphotericin B sind noch begrenzt. Aufgrund der hohen antimykotischen Eigenschaft und der geringen Resistenzrate von Amphotericin B zielte diese randomisierte Kontrollstudie darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit von Amphotericin B in 30 % DMSO-Lösung im Vergleich zu 30 % DMSO-Lösung zu bewerten.

Ziele

1. Bewertung der Wirksamkeit einschließlich mykologischer Heilung von Amphotericin B in 30 % DMSO-Lösung im Vergleich zu 30 % DMSO-Lösung bei der NDM-Onychomykose-Behandlung
2. Bewertung der Sicherheit von Amphotericin B in 30 % DMSO-Lösung im Vergleich zu 30 % DMSO-Lösung bei der Onychomykose-Behandlung von NDM

Material und Methoden Patienten Da es keine frühere Studie gab, die Amphotericin B in 30 % DMSO mit reinem 30 % DMSO bei der Behandlung von NDM-Onychomykose verglich, wurden in dieser Studie insgesamt 20 Patienten in zwei Gruppen als 10 Patienten mit NDM-Onychomykose behandelt, die mit 30 % Onychomykose behandelt wurden. DMSO (Kontrollgruppe) und weitere 10 Patienten mit NDMs Onychomykose wurden mit Amphotericin B in 30 % DMSO behandelt. Die NDM-Onychomykose wurde anhand der von Gupta et al. vorgeschlagenen diagnostischen Kriterien für die NDM-Onychomykose diagnostiziert. Patienten mit systemischen oder topischen Antimykotika mindestens 3 Monate vor der Studie wurden von dieser Studie ausgeschlossen.

Design von Medikamenten Medikamente wurden in zwei Lösungen hergestellt. Zuerst wurde Amphotericin B (Alpharma, Dänemark) mit 30 % DMSO (Sigma-Aldrich, Buchs, Schweiz) im Verhältnis 50:50 gemischt. Eine Endkonzentration von Amphotericin B betrug 2 mg/ml. Die spätere Lösung war reines 30%iges DMSO ohne Amphotericin B. Diese beiden endgültigen Lösungen hatten das gleiche Aussehen, den gleichen Geruch und die gleiche Textur. Die Lösung wird zusammen mit der Pipette in braunen Glasflaschen mit Aluminiumfolie aufbewahrt. Das Arzneimittelschema besteht darin, 1-3 Tropfen der Lösung einmal täglich auf jeden betroffenen Nagel aufzutragen und die Lösung kurz verdunsten zu lassen, bevor sie ihre üblichen Aktivitäten fortsetzen.

Behandlung, Nachsorge und Messung Eine randomisierte Kontrollstudie, die in der ambulanten Nagelklinik des Siriraj-Krankenhauses durchgeführt wurde. Die Patienten werden durch gemischte Randomisierungsblöcke in zwei Gruppen eingeteilt. Erste Gruppen werden mit Amphotericin B in 30%iger DMSO-Lösung behandelt. Eine andere Gruppe erhält nur eine 30%ige DMSO-Lösung. Jeder Patient muss 12 Wochen lang kontinuierlich seine eigenen Medikamente gemäß den Anweisungen anwenden. Sie werden nach 12 Wochen, 24 Wochen und 36 Wochen zur Neubewertung der klinischen, mykologischen Labors, der Einhaltung des Arzneimittels und der Nebenwirkungen nachuntersucht. Die Wirksamkeit wurde anhand der klinischen Besserung und der mykologischen Heilung sowie der mittleren Zeit bis zur mykologischen Heilung bewertet. Die klinische Bewertung würde von zwei behandlungsblinden Dermatologen vorgenommen. In Bezug auf die mykologische Heilung wurde es als negative KOH- und Pilzkultur definiert. Die Daten wurden mit PASW Statistics Version 18 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA) analysiert.

Studiendauer: 1 Jahr

Studiendesign: Randomisierte doppelblinde Kontrollstudie