Takrolimus, nivolumab a ipilimumab v léčbě příjemců transplantace ledvin s vybranými neresekovatelnými nebo metastatickými nádory

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí být příjemci transplantované ledviny s funkčním aloštěpem, kteří v současné době nevyžadují dialýzu
• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený melanom, bazocelulární karcinom, karcinom z Merkelových buněk, kožní spinocelulární karcinom nebo karcinomy s vysokou mikrosatelitní nestabilitou (MSI), pro které by standardní neimunologická lékařská, chirurgická nebo radiační terapie nestačila (tj. pacienti, kteří nejsou kandidáty chirurgického zákroku). Tato studie není určena k poskytování terapie jako neoadjuvantní přístup
• Měřitelné onemocnění, jak je definováno kritérii Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, tj. alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená pro neuzlinové léze a krátká osa pro léze uzlin ) jako >= 20 mm pomocí rentgenu hrudníku nebo jako >= 10 mm pomocí počítačové tomografie (CT), zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvného měřítka podle klinického vyšetření je preferováno, ale není vyžadováno. Pacienti s hodnotitelným onemocněním, ale bez cílových lézí (např. hodnotitelné kostní metastázy), mohou být zahrnuti po diskusi s hlavním zkoušejícím (PI).

• Pacienti musí mít po konzultaci s PI dokumentaci, že dostali, odmítli nebo nebyli způsobilí pro následující neimunologické terapie:

  • Pro pacienty s:

    • BRAF-mutantní melanom: předchozí terapie zahrnují inhibitory BRAF/MEK
    • Karcinom z Merkelových buněk: předchozí terapie zahrnují platinu + VP-16
    • Bazaliom: předchozí terapie zahrnují inhibitory Hedgehog pathway
    • Kožní spinocelulární karcinom: předchozí terapie zahrnují cetuximab
    • MSI kolorektální karcinom: předchozí terapie zahrnují: leukovorin kalcium, 5-fluorouracil a oxaliplatinu (FOLFOX)
• Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocyty >= 2 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální ULN

• Sérový kreatinin =< 3 x ULN

  • Poznámka: Pacienti s hladinami kreatininu nad 3 x ULN mohou být vhodní po konzultaci s PI studie
• Účinky nivolumabu a ipilimumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že ostatní terapeutické látky použité v této studii jsou teratogenní, musí ženy v reprodukčním věku (WOCBP) a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (např. hormonální nebo bariérové ​​metody antikoncepce nebo abstinence). před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 31 týdnů po poslední dávce nivolumabu nebo ipilimumabu. Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní), stejně jako azoospermičtí muži antikoncepci nepotřebují. WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky beta-lidského choriového gonadotropinu [B-HCG]) během období screeningu. Následná hodnocení budou podle potřeby zahrnovat intervalovou sexuální/menstruační historii. Muži, kteří dostávají nivolumab nebo ipilimumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat antikoncepční metodu s mírou selhání < 1 % ročně po dobu trvání studie a po dobu 7 měsíců po poslední dávce nivolumabu nebo ipilimumabu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měla by ona (nebo zúčastněný partner) okamžitě informovat ošetřujícího lékaře. WOCBP je definována jako každá žena, která prodělala menarché a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) nebo která není postmenopauzální. Menopauza je klinicky definována jako 12 měsíců trvající amenorea u ženy nad 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin. Ženy mladší 55 let musí mít zdokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru nižší než 40 mIU/ml, aby mohly být považovány za postmenopauzální
• Pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) budou způsobilí pro tuto studii, pokud budou na účinných antiretrovirových režimech využívajících ne-CYP-interaktivní látky a budou mít nedetekovatelnou virovou zátěž. Pokud existuje důkaz o chronické infekci virem hepatitidy B (HBV), virová nálož HBV musí být při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována. Pokud je v anamnéze infekce virem hepatitidy C (HCV), pacient musí být léčen a musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Pacienti musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotni jej podepsat

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nesmějí podstoupit transplantaci jater, plic, srdce nebo slinivky břišní; nebo alogenní transplantace kmenových buněk; nebo jakýkoli druh transplantace kostní dřeně
• Pacienti nesmí být ochotni nebo schopni podstoupit dialýzu
• Pacienti nesmí mít předchozí důkaz o lidském leukocytárním antigenu (HLA) nebo non-HLA donor-specifických protilátkách (DSA). Pacienti s detekovatelným DSA, ale negativní dd-cfDNA, mohou být vhodní po konzultaci s PI studie
• Pacienti nesmí mít v anamnéze protilátkami nebo buňkami zprostředkovanou rejekci aloštěpu do 3 měsíců od vstupu do studie
• Pacienti nesměli podstoupit chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů od vstupu do studie nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích účinků (AE) v důsledku látek podaných více než 4 týdny dříve
• Pacienti nesmějí mít předchozí léčbu pro svou současnou rakovinu protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na T-buňky kostimulační nebo imunitní kontrolní body
• Pacienti nesmí dostávat žádné další zkoumané látky
• Pacienti nesmějí mít známé metastázy do centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeální metastázy kvůli špatné prognóze a obavám ohledně progresivní neurologické dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných AE. Pacientům s mozkovými metastázami je povoleno zařadit se, pokud byly metastázy léčeny a po dobu 4 týdnů po ukončení léčby neexistuje žádný důkaz progrese na MRI a během 28 dnů před vstupem do studie nejsou žádné známky progrese
• Pacienti nesmí mít v anamnéze závažnou hypersenzitivní reakci na jakoukoli monoklonální protilátku
• Pacienti nesmí mít v anamnéze alergické reakce přisuzované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako jiné látky použité ve studii
• Pacienti nesmějí trpět nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně mimo jiné probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování požadavků studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože nivolumab a ipilimumab mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky, mělo by být kojení přerušeno, pokud je matka léčena nivolumabem nebo ipilimumabem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii

• Pacienti nesmějí mít aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnézu autoimunitního onemocnění, které by se mohlo opakovat a které může ovlivnit funkci životně důležitých orgánů, a budou způsobilí pouze po konzultaci s PI studie.

  • To zahrnuje, ale není omezeno na:

    • Imunitně podmíněné neurologické onemocnění,
    • Roztroušená skleróza,
    • autoimunitní (demyelinizační) neuropatie,
    • syndrom Guillain-Barre (GB),
    • myasthenia gravis,
    • Systémová autoimunitní onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes (SLE),
    • onemocnění pojivové tkáně,
    • sklerodermie,
    • zánětlivé onemocnění střev (IBD, např. ulcerózní kolitida nebo Crohnova choroba),
    • Revmatoidní artritida a
    • Sjogrenův syndrom
• Pacienti nesmějí mít známky aktivní nebo akutní divertikulitidy, intraabdominálního abscesu, gastrointestinální (GI) obstrukce a abdominální karcinomatózy, které jsou známými rizikovými faktory pro perforaci střeva, by měli být před vstupem do studie vyhodnoceni z hlediska možné potřeby další léčby