Takrolimus, Nivolumab og Ipilimumab i behandling av nyretransplanterte mottakere med utvalgte ikke-operable eller metastatiske kreftformer

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må være nyretransplanterte med en fungerende allograft som for øyeblikket ikke trenger dialyse
• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet melanom, basalcellekarsinom, Merkelcellekarsinom, kutant plateepitelkarsinom eller høye kreftformer med mikrosatellitt-instabilitet (MSI) der standard ikke-immunologisk medisinsk, kirurgisk eller strålebehandling vil være utilstrekkelig (dvs. pasienter som ikke er kirurgiske kandidater). Denne studien er ikke ment å gi terapi som en neoadjuvant tilnærming
• Målbar sykdom som definert av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-kriterier, dvs. minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner ) som >= 20 mm ved røntgen av thorax eller som >= 10 mm med computertomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRI), eller målestokk ved klinisk undersøkelse er foretrukket, men ikke nødvendig. Pasienter med evaluerbar sykdom, men ingen mållesjoner (f.eks. evaluerbare benmetastaser) kan inkluderes etter diskusjon med hovedforsker (PI)

• Pasienter må ha dokumentasjon, i samråd med PI, på at de mottok, nektet eller ikke var kvalifisert for følgende ikke-immunologiske terapier:

  • For pasienter med:

    • BRAF-mutant melanom: tidligere behandlinger inkluderer BRAF/MEK-hemmere
    • Merkelcellekarsinom: tidligere behandlinger inkluderer platina + VP-16
    • Basalcellekarsinom: Tidligere behandlinger inkluderer hemmere av Hedgehog-veien
    • Kutant plateepitelkarsinom: tidligere behandlinger inkluderer cetuximab
    • MSI kolorektalt karsinom: tidligere behandlinger inkluderer: leucovorin kalsium, 5-fluorouracil og oxaliplatin (FOLFOX)
• Pasienter må ha prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 2000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell ULN

• Serumkreatinin =< 3 x ULN

  • Merk: Pasienter med kreatininnivåer over 3 x ULN kan være kvalifisert etter konsultasjon med studiens PI
• Effekten av nivolumab og ipilimumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn, og fordi andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn godta å bruke adekvat prevensjon (f.eks. hormonelle eller barrieremetoder for prevensjon, eller avholdenhet) før studiestart, for varigheten av studiedeltakelsen og i 31 uker etter siste dose nivolumab eller ipilimumab. Kvinner som ikke er i fertil alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile) så vel som azoospermiske menn trenger ikke prevensjon. WOCBP må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter av beta-humant koriongonadotropin [B-HCG]) i løpet av screeningsperioden. Oppfølgingsevalueringer vil inkludere intervall seksuelle/menstruasjonshistorier etter behov. Menn som får nivolumab eller ipilimumab og er seksuelt aktive med WOCBP må bruke en prevensjonsmetode med en feilrate på < 1 % per år i løpet av studien og i en periode på 7 måneder etter siste dose nivolumab eller ipilimumab. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun (eller den deltakende partneren) informere den behandlende legen umiddelbart. WOCBP er definert som enhver kvinne som har opplevd menarke og som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som ikke er postmenopausal. Menopause er klinisk definert som 12 måneders amenoré hos en kvinne over 45 år uten andre biologiske eller fysiologiske årsaker. Kvinner under 55 år må ha et dokumentert serum follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå mindre enn 40 mIU/ml for å regnes som postmenopausale
• Pasienter som er infisert med humant immunsviktvirus (HIV) vil være kvalifisert for denne studien hvis de er på effektive antiretrovirale regimer som bruker ikke-CYP-interaktive midler og har en uoppdagelig virusmengde. Hvis det er tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-viral belastning være upåviselig ved suppressiv terapi, hvis indisert. Hvis det er en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon, må pasienten ha blitt behandlet og ha uoppdagelig HCV-virusmengde
• Pasienter må kunne forstå og være villige til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter må ikke ha fått en lever-, lunge-, hjerte- eller bukspyttkjerteltransplantasjon; eller allogen stamcelletransplantasjon; eller noen form for benmargstransplantasjon
• Pasienter må ikke være uvillige eller ute av stand til å gjennomgå dialyse
• Pasienter må ikke ha tidligere bevis på humant leukocyttantigen (HLA) eller ikke-HLA donorspesifikke antistoffer (DSA). Pasienter med påvisbar DSA men negativ dd-cfDNA kan være kvalifisert etter konsultasjon med studiens PI
• Pasienter må ikke ha en historie med antistoff- eller cellemediert allograftavstøtning innen 3 måneder etter studiestart
• Pasienter må ikke ha hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker etter at studien startet eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger (AE) på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere
• Pasienter må ikke ha hatt tidligere behandling for sin nåværende kreft med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller anti-CTLA-4 antistoff, eller noe annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot T-celle co-stimulering eller immunsjekkpunktveier
• Pasienter må ikke få andre undersøkelsesmidler
• Pasienter må ikke ha kjente metastaser i sentralnervesystemet (CNS) eller leptomeningeale metastaser på grunn av dårlig prognose og bekymringer angående progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger. Pasienter med hjernemetastaser har tillatelse til å registrere seg dersom metastaser har blitt behandlet og det ikke er MR-bevis for progresjon i 4 uker etter at behandlingen er fullført og ingen bevis på progresjon innen 28 dager før studiestart
• Pasienter må ikke ha en historie med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot noen monoklonale antistoffer
• Pasienter må ikke ha en historie med allergiske reaksjoner knyttet til forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som andre midler brukt i studien
• Pasienter må ikke ha ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi nivolumab og ipilimumab har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor, bør amming avbrytes hvis mor behandles med nivolumab eller ipilimumab. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien

• Pasienter må ikke ha aktiv autoimmun sykdom, eller historie med autoimmun sykdom som kan gjenta seg, noe som kan påvirke vitale organfunksjoner, og vil kun være kvalifisert etter konsultasjon med studiens PI

  • Dette inkluderer, men er ikke begrenset til:

    • Immunrelatert nevrologisk sykdom,
    • Multippel sklerose,
    • Autoimmun (demyeliniserende) nevropati,
    • Guillain-Barre (GB) syndrom,
    • Myasthenia gravis,
    • Systemiske autoimmune sykdommer som systemisk lupus erythematosus (SLE),
    • Bindevevssykdommer,
    • Sklerodermi,
    • Inflammatorisk tarmsykdom (IBD; f.eks. ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom),
    • Revmatoid artritt, og
    • Sjøgrens syndrom
• Pasienter må ikke ha hatt tegn på aktiv eller akutt divertikulitt, intraabdominal abscess, gastrointestinal (GI) obstruksjon og abdominal karsinomatose, som er kjente risikofaktorer for tarmperforasjon, bør vurderes for potensielt behov for tilleggsbehandling før studiestart.