Tacrolimus, nivolumab et ipilimumab dans le traitement des receveurs de greffe de rein atteints de certains cancers non résécables ou métastatiques

Critère d'intégration:

• Les patients doivent être des receveurs de greffe de rein avec une allogreffe fonctionnelle qui ne nécessitent pas actuellement de dialyse
• Les patients doivent avoir un mélanome confirmé histologiquement ou cytologiquement, un carcinome basocellulaire, un carcinome à cellules de Merkel, un carcinome épidermoïde cutané ou un cancer à instabilité microsatellite élevée (MSI) pour lesquels une thérapie médicale, chirurgicale ou radiothérapeutique non immunologique standard serait insuffisante (c. patients qui ne sont pas candidats à la chirurgie). Cet essai n'est pas destiné à fournir un traitement en tant qu'approche néoadjuvante
• Maladie mesurable telle que définie par les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) 1.1, c'est-à-dire au moins une lésion mesurable avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires ) comme >= 20 mm par radiographie pulmonaire ou comme >= 10 mm avec une tomodensitométrie (TDM), une imagerie par résonance magnétique (IRM) ou un pied à coulisse par examen clinique est préférable, mais pas obligatoire. Les patients atteints d'une maladie évaluable mais sans lésions cibles (par exemple, des métastases osseuses évaluables) peuvent être inclus après discussion avec l'investigateur principal (IP)

• Les patients doivent avoir la documentation, en consultation avec le PI, qu'ils ont reçu, refusé ou n'étaient pas éligibles pour les thérapies non immunologiques suivantes :

  • Pour les patients avec :

    • Mélanome à mutation BRAF : les traitements antérieurs incluent les inhibiteurs de BRAF/MEK
    • Carcinome à cellules de Merkel : les thérapies antérieures incluent le platine + VP-16
    • Carcinome basocellulaire : les thérapies antérieures incluent les inhibiteurs de la voie Hedgehog
    • Carcinome épidermoïde cutané : les traitements antérieurs incluent le cétuximab
    • Carcinome colorectal MSI : les traitements antérieurs comprennent : la leucovorine calcique, le 5-fluorouracile et l'oxaliplatine (FOLFOX)
• Les patients doivent avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leucocytes >= 2 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN institutionnelle

• Créatinine sérique =< 3 x LSN

  • Remarque : les patients présentant des taux de créatinine supérieurs à 3 x LSN peuvent être éligibles après consultation avec le PI de l'étude
• Les effets du nivolumab et de l'ipilimumab sur le fœtus humain en développement ne sont pas connus. Pour cette raison, et parce que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (par exemple, des méthodes hormonales ou barrières de contrôle des naissances, ou l'abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 31 semaines après la dernière dose de nivolumab ou d'ipilimumab. Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles) ainsi que les hommes azoospermiques n'ont pas besoin de contraception. WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de bêta-gonadotrophine chorionique humaine [B-HCG]) pendant la période de dépistage. Les évaluations de suivi comprendront des antécédents sexuels/menstruels d'intervalle, au besoin. Les hommes qui reçoivent du nivolumab ou de l'ipilimumab et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser une méthode contraceptive avec un taux d'échec < 1 % par an pendant la durée de l'étude et pendant une période de 7 mois après la dernière dose de nivolumab ou d'ipilimumab. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle (ou le partenaire participant) doit en informer immédiatement le médecin traitant. WOCBP est défini comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée. La ménopause est définie cliniquement comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de plus de 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques. Les femmes de moins de 55 ans doivent avoir un taux documenté d'hormone folliculostimulante (FSH) inférieur à 40 mUI/mL pour être considérées comme ménopausées
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) seront éligibles pour cet essai s'ils suivent un traitement antirétroviral efficace utilisant des agents non interactifs avec le CYP et ont une charge virale indétectable. S'il existe des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué. S'il y a des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC), le patient doit avoir été traité et avoir une charge virale en VHC indétectable
• Les patients doivent être capables de comprendre et être disposés à signer un document de consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

• Les patients ne doivent pas avoir reçu de greffe de foie, de poumon, de cœur ou de pancréas ; ou une allogreffe de cellules souches ; ou tout type de greffe de moelle osseuse
• Les patients ne doivent pas refuser ou être incapables de subir une dialyse
• Les patients ne doivent pas avoir de preuves antérieures d'antigène leucocytaire humain (HLA) ou d'anticorps non HLA spécifiques au donneur (DSA). Les patients avec DSA détectable mais dd-cfDNA négatif peuvent être éligibles après consultation avec le PI de l'étude
• Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents de rejet d'allogreffe à médiation cellulaire ou d'anticorps dans les 3 mois suivant l'entrée à l'étude
• Les patients ne doivent pas avoir subi de chimiothérapie ou de radiothérapie dans les 4 semaines suivant l'entrée dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables (EI) dus à des agents administrés plus de 4 semaines auparavant
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur pour leur cancer actuel avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement les lymphocytes T co-stimulation ou voies de contrôle immunitaire
• Les patients ne doivent pas recevoir d'autres agents expérimentaux
• Les patients ne doivent pas avoir de métastases connues du système nerveux central (SNC) ou de métastases leptoméningées en raison d'un mauvais pronostic et de préoccupations concernant un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondraient l'évaluation des EI neurologiques et autres. Les patients présentant des métastases cérébrales sont autorisés à s'inscrire si les métastases ont été traitées et s'il n'y a aucune preuve IRM de progression pendant 4 semaines après la fin du traitement et aucune preuve de progression dans les 28 jours précédant l'entrée à l'étude
• Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à un anticorps monoclonal
• Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à d'autres agents utilisés dans l'étude
• Les patients ne doivent pas avoir de maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le nivolumab et l'ipilimumab peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'EI chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par nivolumab ou ipilimumab. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude

• Les patients ne doivent pas avoir de maladie auto-immune active ou d'antécédents de maladie auto-immune susceptible de récidiver, pouvant affecter la fonction des organes vitaux, et ne seront éligibles qu'après consultation avec le PI de l'étude

  • Cela inclut, mais n'est pas limité à :

    • Maladie neurologique liée au système immunitaire,
    • Sclérose en plaque,
    • Neuropathie auto-immune (démyélinisante),
    • Syndrome de Guillain-Barré (GB),
    • Myasthénie grave,
    • Maladies auto-immunes systémiques telles que le lupus érythémateux disséminé (LES),
    • Maladies du tissu conjonctif,
    • Sclérodermie,
    • Maladie intestinale inflammatoire (MII ; par exemple, colite ulcéreuse ou maladie de Crohn),
    • Polyarthrite rhumatoïde, et
    • le syndrome de Sjogren
• Les patients ne doivent pas avoir présenté de signes de diverticulite active ou aiguë, d'abcès intra-abdominal, d'obstruction gastro-intestinale (GI) et de carcinomatose abdominale qui sont des facteurs de risque connus de perforation intestinale.