Takrolimus, niwolumab i ipilimumab w leczeniu biorców przeszczepów nerki z wybranymi nieoperacyjnymi lub przerzutowymi nowotworami

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą być biorcami przeszczepu nerki z funkcjonującym alloprzeszczepem, którzy obecnie nie wymagają dializy
• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie czerniaka, raka podstawnokomórkowego, raka z komórek Merkla, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka o wysokiej niestabilności mikrosatelitarnej (MSI), w przypadku którego standardowa nieimmunologiczna terapia medyczna, chirurgiczna lub radioterapia byłaby niewystarczająca (tj. pacjenci niekwalifikujący się do operacji). To badanie nie ma na celu zapewnienia terapii jako podejścia neoadiuwantowego
• Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) 1.1, tj. co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian w węzłach ) >= 20 mm na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej lub >= 10 mm na podstawie tomografii komputerowej (CT), rezonansu magnetycznego (MRI) lub suwmiarki w badaniu klinicznym jest preferowane, ale nie wymagane. Pacjenci z dającą się ocenić chorobą, ale bez zmian docelowych (np. możliwe do oceny przerzuty do kości) mogą zostać włączeni po omówieniu z głównym badaczem (PI)

• Pacjenci muszą posiadać dokumentację, w porozumieniu z PI, że otrzymali, odmówili lub nie kwalifikowali się do następujących terapii nieimmunologicznych:

  • Dla pacjentów z:

    • Czerniak z mutacją BRAF: wcześniejsze terapie obejmowały inhibitory BRAF/MEK
    • Rak z komórek Merkla: wcześniejsze terapie obejmują platynę + VP-16
    • Rak podstawnokomórkowy: wcześniejsze terapie obejmują inhibitory szlaku Hedgehog
    • Rak płaskonabłonkowy skóry: wcześniejsze terapie obejmują cetuksymab
    • Rak jelita grubego MSI: wcześniejsze terapie obejmują: leukoworynę wapniową, 5-fluorouracyl i oksaliplatynę (FOLFOX)
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyty >= 2000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x ULN w placówce

• Kreatynina w surowicy =< 3 x GGN

  • Uwaga: pacjenci ze stężeniem kreatyniny powyżej 3 x ULN mogą być kwalifikowani po konsultacji z kierownikiem badania
• Wpływ niwolumabu i ipilimumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (np. przed włączeniem do badania, na czas udziału w badaniu i przez 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu lub ipilimumabu. Kobiety, które nie są w wieku rozrodczym (tj. są po menopauzie lub są sterylne chirurgicznie) oraz mężczyźni z azoospermią nie wymagają antykoncepcji. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [B-HCG]) w okresie przesiewowym. Oceny uzupełniające będą obejmować historię seksualną / menstruacyjną w odstępach czasu, jeśli to konieczne. Mężczyźni, którzy otrzymują niwolumab lub ipilimumab i są aktywni seksualnie z WOCBP, muszą stosować metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie przez cały czas trwania badania i przez okres 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu lub ipilimumabu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, ona (lub partner uczestniczący) powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego. WOCBP definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii lub obustronnemu wycięciu jajników) lub która nie jest po menopauzie. Klinicznie menopauzę definiuje się jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety powyżej 45 roku życia, przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Kobiety w wieku poniżej 55 lat muszą mieć udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy poniżej 40 mIU/ml, aby można je było uznać za pomenopauzalne
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) będą kwalifikować się do tego badania, jeśli stosują skuteczne schematy leczenia przeciwretrowirusowego z wykorzystaniem środków niewchodzących w interakcje z CYP i mają niewykrywalne miano wirusa. Jeśli istnieją dowody na przewlekłą infekcję wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane. Jeśli w przeszłości występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), pacjent musi być leczony i mieć niewykrywalne miano wirusa HCV
• Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci nie mogli otrzymać przeszczepu wątroby, płuc, serca lub trzustki; lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych; lub jakikolwiek rodzaj przeszczepu szpiku kostnego
• Pacjenci nie mogą być niechętni lub niezdolni do poddania się dializie
• Pacjenci nie mogą mieć wcześniejszych dowodów na obecność ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA) ani przeciwciał niespecyficznych dla dawcy (DSA) innych niż HLA. Pacjenci z wykrywalnym DSA, ale ujemnym wynikiem dd-cfDNA mogą kwalifikować się po konsultacji z kierownikiem badania
• Pacjenci nie mogą mieć historii odrzucania alloprzeszczepu za pośrednictwem przeciwciał lub komórek w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem badania
• Pacjenci nie mogli przechodzić chemioterapii ani radioterapii w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania ani ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych (AE) spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej
• Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni z powodu ich obecnego nowotworu przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub anty-CTLA-4 ani żadnym innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na limfocyty T szlaki kostymulacji lub immunologiczne punkty kontrolne
• Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnych innych środków badawczych
• Pacjenci nie mogą mieć znanych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) ani przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych z powodu złego rokowania i obaw związanych z postępującą dysfunkcją neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych AE. Pacjenci z przerzutami do mózgu mogą zostać włączeni do badania, jeśli przerzuty zostały wyleczone i nie ma dowodów na progresję za pomocą rezonansu magnetycznego przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia i nie ma dowodów na progresję w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania
• Pacjenci nie mogą mieć w przeszłości ciężkich reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
• Pacjenci nie mogą mieć historii reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do innych środków stosowanych w badaniu
• Pacjenci nie mogą cierpieć na niekontrolowane współistniejące choroby, w tym między innymi trwającą lub aktywną infekcję, objawową zastoinową niewydolność serca, niestabilną dusznicę bolesną, zaburzenia rytmu serca lub choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ niwolumab i ipilimumab mają potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko AE u niemowląt karmionych piersią w następstwie leczenia matki, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona niwolumabem lub ipilimumabem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu

• Pacjenci nie mogą mieć czynnej choroby autoimmunologicznej ani historii choroby autoimmunologicznej, która może nawrócić, co może wpływać na czynność ważnych narządów i będą kwalifikować się wyłącznie po konsultacji z kierownikiem badania

  • Obejmuje to między innymi:

    • choroba neurologiczna pochodzenia immunologicznego,
    • Stwardnienie rozsiane,
    • neuropatia autoimmunologiczna (demielinizacyjna),
    • zespół Guillain-Barre (GB),
    • myasthenia gravis,
    • Układowe choroby autoimmunologiczne, takie jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE),
    • Choroby tkanki łącznej,
    • twardzina skóry,
    • nieswoiste zapalenie jelit (IBD; np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub choroba Leśniowskiego-Crohna),
    • Reumatoidalne zapalenie stawów i
    • zespół Sjogrena
• Pacjenci nie mogą mieć objawów aktywnego lub ostrego zapalenia uchyłków, ropnia w jamie brzusznej, niedrożności przewodu pokarmowego ani raka jamy brzusznej, które są znanymi czynnikami ryzyka perforacji jelit, powinni zostać ocenieni pod kątem potencjalnej potrzeby dodatkowego leczenia przed przystąpieniem do badania