Такролимус, ниволумаб и ипилимумаб в лечении реципиентов почечного трансплантата с отдельными нерезектабельными или метастатическими раковыми заболеваниями

Критерии включения:

• Пациенты должны быть реципиентами трансплантата почки с функционирующим аллотрансплантатом, которым в настоящее время не требуется диализ.
• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную меланому, базально-клеточную карциному, карциному из клеток Меркеля, кожную плоскоклеточную карциному или рак с микросателлитной нестабильностью (MSI), для которых стандартной неиммунологической медикаментозной, хирургической или лучевой терапии будет недостаточно (т. пациенты, не являющиеся кандидатами на операцию). Это исследование не предназначено для предоставления терапии в качестве неоадъювантного подхода.
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями Критерии оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1, то есть по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, подлежащий регистрации для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений). ) >= 20 мм при рентгенографии грудной клетки или >= 10 мм при компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или калиперах при клиническом обследовании предпочтительнее, но не обязательно. Пациенты с поддающимся оценке заболеванием, но без целевых поражений (например, поддающихся оценке метастазов в кости) могут быть включены после обсуждения с главным исследователем (ИП).

• После консультации с ИП пациенты должны иметь документацию о том, что они получали, отказывались или не имели права на получение следующих неиммунологических методов лечения:

  • Для пациентов с:

    • Меланома с мутацией BRAF: предыдущая терапия включала ингибиторы BRAF/MEK.
    • Карцинома из клеток Меркеля: предыдущая терапия включает платину + VP-16.
    • Базально-клеточная карцинома: предыдущие методы лечения включают ингибиторы пути Hedgehog.
    • Плоскоклеточный рак кожи: предыдущая терапия включает цетуксимаб.
    • Колоректальная карцинома MSI: предыдущая терапия включает: лейковорин кальция, 5-фторурацил и оксалиплатин (FOLFOX)
• Пациенты должны иметь функциональный статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Лейкоциты >= 2000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ВГН учреждения

• Креатинин сыворотки = < 3 x ULN

  • Примечание: пациенты с уровнем креатинина выше 3 x ULN могут иметь право на участие после консультации с PI исследования.
• Влияние ниволумаба и ипилимумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что другие терапевтические средства, используемые в этом исследовании, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны договориться об использовании адекватной контрацепции (например, гормональных или барьерных методов контроля над рождаемостью или воздержания). до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 31 недели после последней дозы ниволумаба или ипилимумаба. Женщины, не способные к деторождению (т. е. находящиеся в постменопаузе или хирургически бесплодные), а также мужчины с азооспермией не нуждаются в контрацепции. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц бета-хорионического гонадотропина человека [B-HCG]) в течение периода скрининга. Последующие оценки будут включать интервальные половые / менструальные истории по мере необходимости. Мужчины, получающие ниволумаб или ипилимумаб и ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать метод контрацепции с частотой неудач <1% в год на протяжении всего исследования и в течение 7 месяцев после последней дозы ниволумаба или ипилимумаба. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она (или участвующий партнер) должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу. WOCBP определяется как любая женщина, которая испытала менархе и не подвергалась хирургической стерилизации (гистерэктомии или двусторонней овариэктомии) или не находится в постменопаузе. Менопауза клинически определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин. Женщины в возрасте до 55 лет должны иметь документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке менее 40 мМЕ/мл, чтобы считаться постменопаузальными.
• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), будут иметь право на участие в этом испытании, если они получают эффективные схемы антиретровирусной терапии с использованием агентов, не взаимодействующих с CYP, и имеют неопределяемую вирусную нагрузку. Если есть признаки хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В (ВГВ), вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана. Если в анамнезе имеется инфекция, вызванная вирусом гепатита С (ВГС), пациент должен пройти курс лечения и иметь неопределяемую вирусную нагрузку ВГС.
• Пациенты должны быть в состоянии понять и быть готовы подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациентам не должны быть пересажены печень, легкие, сердце или поджелудочная железа; или аллогенная трансплантация стволовых клеток; или любой вид трансплантации костного мозга
• Пациенты не должны не хотеть или быть не в состоянии проходить диализ
• У пациентов не должно быть предварительного подтверждения наличия человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) или не-HLA-донорских специфических антител (DSA). Пациенты с обнаруживаемым DSA, но отрицательным результатом dd-cfDNA могут быть допущены к участию после консультации с PI исследования.
• Пациенты не должны иметь в анамнезе антитело- или клеточно-опосредованного отторжения аллотрансплантата в течение 3 месяцев после включения в исследование.
• Пациенты не должны проходить химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель после включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений (НЯ) из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.
• Пациенты не должны ранее получать лечение от текущего рака антителами к PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 или анти-CTLA-4 или любыми другими антителами или препаратами, специфично нацеленными на Т-клетки. костимуляция или пути иммунных контрольных точек
• Пациенты не должны получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты не должны иметь известных метастазов в центральной нервной системе (ЦНС) или лептоменингеальных метастазов из-за плохого прогноза и беспокойства относительно прогрессирующей неврологической дисфункции, которая может затруднить оценку неврологических и других НЯ. Пациентам с метастазами в головной мозг разрешается включаться в исследование, если метастазы лечились и нет признаков прогрессирования на МРТ в течение 4 недель после завершения лечения и нет признаков прогрессирования в течение 28 дней до включения в исследование.
• Пациенты не должны иметь в анамнезе тяжелой реакции гиперчувствительности на любое моноклональное антитело.
• Пациенты не должны иметь в анамнезе аллергических реакций, связанных с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с другими агентами, используемыми в исследовании.
• У пациентов не должно быть неконтролируемых интеркуррентных заболеваний, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку ниволумаб и ипилимумаб могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск НЯ у грудных детей, вторичный по отношению к лечению матери, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится ниволумабом или ипилимумабом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.

• Пациенты не должны иметь активного аутоиммунного заболевания или аутоиммунного заболевания в анамнезе, которое может рецидивировать, что может повлиять на функцию жизненно важных органов, и будут допущены к участию только после консультации с PI исследования.

  • Это включает, но не ограничивается:

    • Иммунозависимое неврологическое заболевание,
    • Рассеянный склероз,
    • Аутоиммунная (демиелинизирующая) невропатия,
    • синдром Гийена-Барре (ГБ),
    • Миастения гравис,
    • Системные аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка (СКВ),
    • Заболевания соединительной ткани,
    • склеродермия,
    • Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК, например, язвенный колит или болезнь Крона),
    • Ревматоидный артрит и
    • синдром Шегрена
• У пациентов не должно быть признаков активного или острого дивертикулита, внутрибрюшного абсцесса, обструкции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и карциноматоза брюшной полости, которые являются известными факторами риска перфорации кишечника, перед включением в исследование следует оценить потенциальную потребность в дополнительном лечении.