Tacrolimus, nivolumab e ipilimumab no tratamento de receptores de transplante renal com cânceres metastáticos ou irressecáveis ​​selecionados

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ser receptores de transplante renal com um aloenxerto funcional que atualmente não necessitem de diálise
• Os pacientes devem ter melanoma, carcinoma basocelular, carcinoma de células de Merkel, carcinoma de células escamosas cutâneas ou cânceres de alta instabilidade de microssatélite (MSI) confirmados histologicamente ou citologicamente para os quais a terapia padrão médica, cirúrgica ou de radiação não imunológica seria insuficiente (ou seja, pacientes que não são candidatos cirúrgicos). Este estudo não se destina a fornecer terapia como uma abordagem neoadjuvante
• Doença mensurável conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1, ou seja, pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais ) como >= 20 mm por radiografia de tórax ou como >= 10 mm com tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI) ou paquímetros por exame clínico é preferível, mas não obrigatório. Pacientes com doença avaliável, mas sem lesões-alvo (por exemplo, metástases ósseas avaliáveis) podem ser incluídos após discussão com o investigador principal (PI)

• Os pacientes devem ter documentação, em consulta com o PI, de que receberam, recusaram ou eram inelegíveis para as seguintes terapias não imunológicas:

  • Para pacientes com:

    • Melanoma com mutação BRAF: terapias anteriores incluem inibidores BRAF/MEK
    • Carcinoma de células de Merkel: terapias anteriores incluem platina + VP-16
    • Carcinoma basocelular: terapias anteriores incluem inibidores da via Hedgehog
    • Carcinoma espinocelular cutâneo: terapias anteriores incluem cetuximabe
    • Carcinoma colorretal MSI: terapias anteriores incluem: leucovorina cálcica, 5-fluorouracil e oxaliplatina (FOLFOX)
• Os pacientes devem ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucócitos >= 2.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional

• Creatinina sérica = < 3 x LSN

  • Nota: pacientes com níveis de creatinina acima de 3 x LSN podem ser elegíveis após consulta com o PI do estudo
• Os efeitos de nivolumab e ipilimumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, e porque outros agentes terapêuticos usados ​​neste ensaio são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens devem concordar em usar contracepção adequada (por exemplo, métodos hormonais ou de barreira de controle de natalidade ou abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 31 semanas após a última dose de nivolumab ou ipilimumab. As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis), bem como os homens azoospérmicos, não requerem contracepção. WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de beta-gonadotrofina coriônica humana [B-HCG]) durante o período de triagem. As avaliações de acompanhamento incluirão histórias sexuais/menstruais de intervalo, conforme necessário. Homens que recebem nivolumab ou ipilimumab e são sexualmente ativos com WOCBP devem usar um método contraceptivo com uma taxa de falha de < 1% ao ano durante o estudo e por um período de 7 meses após a última dose de nivolumab ou ipilimumab. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela (ou o parceiro participante) deve informar o médico responsável imediatamente. WOCBP é definido como qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou que não esteja na pós-menopausa. A menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Mulheres com menos de 55 anos devem ter um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) inferior a 40 mIU/mL para serem consideradas pós-menopáusicas
• Os pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) serão elegíveis para este estudo se estiverem em regimes antirretrovirais eficazes utilizando agentes não interativos com CYP e tiverem uma carga viral indetectável. Se houver evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada. Se houver história de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), o paciente deve ter sido tratado e ter carga viral de HCV indetectável
• Os pacientes devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Os pacientes não devem ter recebido transplante de fígado, pulmão, coração ou pâncreas; ou transplante alogênico de células-tronco; ou qualquer tipo de transplante de medula óssea
• Os pacientes não devem estar relutantes ou incapazes de se submeter à diálise
• Os pacientes não devem ter evidência prévia de antígeno leucocitário humano (HLA) ou anticorpos específicos de doadores não HLA (DSA). Pacientes com DSA detectável, mas dd-cfDNA negativo podem ser elegíveis após consulta com o PI do estudo
• Os pacientes não devem ter um histórico de rejeição de aloenxerto mediada por anticorpos ou células dentro de 3 meses após a entrada no estudo
• Os pacientes não devem ter feito quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas após a entrada no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos (EAs) devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Os pacientes não devem ter feito tratamento anterior para o câncer atual com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4, ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente às células T co-estimulação ou vias de ponto de verificação imune
• Os pacientes não devem estar recebendo nenhum outro agente experimental
• Os pacientes não devem ter metástases conhecidas do sistema nervoso central (SNC) ou metástases leptomeníngeas devido ao mau prognóstico e preocupações com relação à disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de EAs neurológicos e outros. Pacientes com metástases cerebrais podem se inscrever se as metástases tiverem sido tratadas e não houver evidência de progressão por ressonância magnética por 4 semanas após a conclusão do tratamento e nenhuma evidência de progressão dentro de 28 dias antes da entrada no estudo
• Os pacientes não devem ter histórico de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
• Os pacientes não devem ter histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a outros agentes usados ​​no estudo
• Os pacientes não devem ter doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o nivolumabe e o ipilimumabe têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de EAs em lactentes secundários ao tratamento da mãe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com nivolumabe ou ipilimumabe. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo

• Os pacientes não devem ter doença autoimune ativa ou histórico de doença autoimune que possa recorrer, o que pode afetar a função de órgãos vitais e só serão elegíveis após consulta com o PI do estudo

  • Isso inclui, mas não está limitado a:

    • Doença neurológica relacionada ao sistema imunológico,
    • Esclerose múltipla,
    • Neuropatia autoimune (desmielinizante),
    • Síndrome de Guillain-Barré (GB),
    • Miastenia grave,
    • Doenças autoimunes sistêmicas, como lúpus eritematoso sistêmico (LES),
    • doenças do tecido conjuntivo,
    • Esclerodermia,
    • Doença inflamatória intestinal (DII; por exemplo, colite ulcerosa ou doença de Crohn),
    • Artrite reumatoide e
    • síndrome de Sjogren
• Os pacientes não devem ter evidências de diverticulite ativa ou aguda, abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal (GI) e carcinomatose abdominal, que são fatores de risco conhecidos para perfuração intestinal, devem ser avaliados quanto à necessidade potencial de tratamento adicional antes de iniciar o estudo