Tacrolimus, nivolumab e ipilimumab nel trattamento di pazienti sottoposti a trapianto di rene con tumori selezionati non resecabili o metastatici

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono essere sottoposti a trapianto di rene con un allotrapianto funzionante che attualmente non necessitano di dialisi
• I pazienti devono avere melanoma confermato istologicamente o citologicamente, carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule di Merkel, carcinoma cutaneo a cellule squamose o tumori ad alta instabilità dei microsatelliti (MSI) per i quali la terapia medica, chirurgica o radioterapica non immunologica standard sarebbe insufficiente (ad es. pazienti che non sono candidati alla chirurgia). Questo studio non ha lo scopo di fornire una terapia come approccio neoadiuvante
• Malattia misurabile come definita dai criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1, cioè almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali ) come >= 20 mm mediante radiografia del torace o come >= 10 mm con tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico è preferibile, ma non richiesto. I pazienti con malattia valutabile ma senza lesioni target (ad esempio, metastasi ossee valutabili) possono essere inclusi dopo discussione con il ricercatore principale (PI)

• I pazienti devono avere la documentazione, in consultazione con il PI, che hanno ricevuto, rifiutato o non erano idonei per le seguenti terapie non immunologiche:

  • Per pazienti con:

    • Melanoma con mutazione BRAF: le terapie precedenti includono inibitori BRAF/MEK
    • Carcinoma a cellule di Merkel: le terapie precedenti includono platino + VP-16
    • Carcinoma a cellule basali: le terapie precedenti includono inibitori della via Hedgehog
    • Carcinoma cutaneo a cellule squamose: le terapie precedenti includono cetuximab
    • Carcinoma colorettale MSI: le terapie precedenti includono: leucovorin calcio, 5-fluorouracile e oxaliplatino (FOLFOX)
• I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucociti >= 2.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 x ULN istituzionale

• Creatinina sierica = < 3 x ULN

  • Nota: i pazienti con livelli di creatinina superiori a 3 x ULN possono essere idonei dopo aver consultato il PI dello studio
• Gli effetti di nivolumab e ipilimumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, e poiché altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (ad esempio, metodi di controllo delle nascite ormonali o di barriera o astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 31 settimane dopo l'ultima dose di nivolumab o ipilimumab. Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o sterilizzate chirurgicamente) così come gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione. WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di beta-gonadotropina corionica umana [B-HCG]) durante il periodo di screening. Le valutazioni di follow-up includeranno storie sessuali / mestruali intervallate secondo necessità. Gli uomini che ricevono nivolumab o ipilimumab e sono sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare un metodo contraccettivo con un tasso di fallimento <1% all'anno per la durata dello studio e per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab o ipilimumab. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, lei (o il partner partecipante) deve informare immediatamente il medico curante. WOCBP è definita come qualsiasi donna che ha avuto il menarca e che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o che non è in postmenopausa. La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna sopra i 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Le donne di età inferiore ai 55 anni devono avere un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) inferiore a 40 mIU/mL per essere considerate in postmenopausa
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) saranno idonei per questo studio se sono in regimi antiretrovirali efficaci che utilizzano agenti non interattivi con CYP e hanno una carica virale non rilevabile. Se vi è evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata. Se è presente una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV), il paziente deve essere stato trattato e avere una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti devono essere in grado di comprendere ed essere disposti a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• I pazienti non devono aver ricevuto un trapianto di fegato, polmone, cuore o pancreas; o trapianto di cellule staminali allogeniche; o qualsiasi tipo di trapianto di midollo osseo
• I pazienti non devono essere contrari o impossibilitati a sottoporsi a dialisi
• I pazienti non devono avere precedenti prove di antigene leucocitario umano (HLA) o anticorpi specifici del donatore non HLA (DSA). I pazienti con DSA rilevabile ma dd-cfDNA negativo possono essere idonei dopo aver consultato il PI dello studio
• I pazienti non devono avere una storia di rigetto dell'allotrapianto mediato da anticorpi o cellule entro 3 mesi dall'ingresso nello studio
• I pazienti non devono essere stati sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane dall'ingresso nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi (AE) a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima
• I pazienti non devono essere stati trattati in precedenza per il tumore in corso con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alle cellule T percorsi di co-stimolazione o checkpoint immunitario
• I pazienti non devono ricevere altri agenti sperimentali
• I pazienti non devono avere metastasi note del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi leptomeningee a causa della prognosi infausta e delle preoccupazioni relative alla disfunzione neurologica progressiva che confonderebbero la valutazione degli eventi avversi neurologici e di altro tipo. I pazienti con metastasi cerebrali possono arruolarsi se le metastasi sono state trattate e non vi è alcuna evidenza di progressione alla risonanza magnetica per 4 settimane dopo il completamento del trattamento e nessuna evidenza di progressione entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio
• I pazienti non devono avere una storia di grave reazione di ipersensibilità ad alcun anticorpo monoclonale
• I pazienti non devono avere una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ad altri agenti utilizzati nello studio
• I pazienti non devono avere malattie intercorrenti incontrollate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché nivolumab e ipilimumab hanno il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con nivolumab o ipilimumab. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio

• I pazienti non devono avere una malattia autoimmune attiva o una storia di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che potrebbe influire sulla funzione degli organi vitali, e saranno idonei solo dopo aver consultato il PI dello studio

  • Questo include ma non è limitato a:

    • Malattie neurologiche immuno-correlate,
    • Sclerosi multipla,
    • Neuropatia autoimmune (demielinizzante),
    • sindrome di Guillain-Barré (GB),
    • Miastenia grave,
    • Malattie autoimmuni sistemiche come il lupus eritematoso sistemico (LES),
    • Malattie del tessuto connettivo,
    • Sclerodermia,
    • Malattia infiammatoria intestinale (IBD; ad esempio, colite ulcerosa o morbo di Crohn),
    • Artrite reumatoide e
    • sindrome di Sjogren
• I pazienti non devono aver avuto evidenza di diverticolite attiva o acuta, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale (GI) e carcinomatosi addominale che sono noti fattori di rischio per la perforazione intestinale devono essere valutati per la potenziale necessità di un trattamento aggiuntivo prima di entrare nello studio