Tacrolimus, Nivolumab og Ipilimumab til behandling af nyretransplanterede modtagere med udvalgte ikke-operable eller metastatiske kræftformer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal være nyretransplanterede med en fungerende allograft, som ikke i øjeblikket kræver dialyse
• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet melanom, basalcellecarcinom, Merkelcellecarcinom, kutant pladecellekarcinom eller høje kræftformer med mikrosatellitinstabilitet (MSI), for hvilke standard ikke-immunologisk medicinsk, kirurgisk eller strålebehandling ville være utilstrækkelig (dvs. patienter, der ikke er kirurgiske kandidater). Dette forsøg er ikke beregnet til at give terapi som en neoadjuverende tilgang
• Målbar sygdom som defineret af Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 kriterier, dvs. mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner ) som >= 20 mm ved røntgenbillede af thorax eller som >= 10 mm med computertomografi (CT)-scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller målemarkører ved klinisk undersøgelse foretrækkes, men er ikke påkrævet. Patienter med evaluerbar sygdom, men ingen mållæsioner (f.eks. evaluerbare knoglemetastaser) kan inkluderes efter drøftelse med den primære investigator (PI)

• Patienter skal i samråd med PI have dokumentation for, at de modtog, nægtede eller ikke var berettigede til følgende ikke-immunologiske behandlinger:

  • Til patienter med:

    • BRAF-mutant melanom: tidligere behandlinger omfatter BRAF/MEK-hæmmere
    • Merkelcellekarcinom: tidligere behandlinger inkluderer platin + VP-16
    • Basalcellekarcinom: tidligere behandlinger omfatter Hedgehog pathway-hæmmere
    • Kutant pladecellekarcinom: tidligere behandlinger omfatter cetuximab
    • MSI kolorektalt karcinom: tidligere behandlinger inkluderer: leucovorin calcium, 5-fluorouracil og oxaliplatin (FOLFOX)
• Patienter skal have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 2.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN

• Serumkreatinin =< 3 x ULN

  • Bemærk: Patienter med kreatininniveauer over 3 x ULN kan være kvalificerede efter konsultation med undersøgelsens PI
• Effekten af ​​nivolumab og ipilimumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd acceptere at bruge passende prævention (f.eks. hormonelle eller barrieremetoder til prævention eller afholdenhed) før studiestart, for varigheden af ​​studiedeltagelsen og i 31 uger efter den sidste dosis nivolumab eller ipilimumab. Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile) samt azoospermiske mænd behøver ikke prævention. WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af beta-humant choriongonadotropin [B-HCG]) under screeningsperioden. Opfølgende evalueringer vil omfatte interval seksuelle/menstruationshistorier efter behov. Mænd, der får nivolumab eller ipilimumab og er seksuelt aktive med WOCBP, skal bruge en præventionsmetode med en fejlrate på < 1 % om året i hele undersøgelsens varighed og i en periode på 7 måneder efter sidste dosis nivolumab eller ipilimumab. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun (eller den deltagende partner) straks informere den behandlende læge. WOCBP er defineret som enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (hysterektomi eller bilateral oophorektomi), eller som ikke er postmenopausal. Menopause er klinisk defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde over 45 år uden andre biologiske eller fysiologiske årsager. Kvinder under 55 år skal have et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau på mindre end 40 mIU/ml for at blive betragtet som postmenopausale
• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter vil være berettigede til dette forsøg, hvis de er på effektive antiretrovirale regimer, der anvender ikke-CYP-interaktive midler og har en upåviselig viral belastning. Hvis der er tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV) infektion, skal HBV viral belastning være upåviselig ved suppressiv terapi, hvis indiceret. Hvis der er en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion, skal patienten være blevet behandlet og have upåviselig HCV-virusbelastning
• Patienter skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter må ikke have modtaget en lever-, lunge-, hjerte- eller bugspytkirteltransplantation; eller allogen stamcelletransplantation; eller enhver form for knoglemarvstransplantation
• Patienter må ikke være uvillige eller ude af stand til at gennemgå dialyse
• Patienter må ikke have tidligere tegn på humant leukocytantigen (HLA) eller ikke-HLA donorspecifikke antistoffer (DSA). Patienter med påviselig DSA men negativt dd-cfDNA kan være kvalificerede efter konsultation med undersøgelsens PI
• Patienter må ikke have en historie med antistof- eller cellemedieret allotransplantatafstødning inden for 3 måneder efter undersøgelsens start
• Patienter må ikke have haft kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger efter undersøgelsens start, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger (AE'er) på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere
• Patienter må ikke have været i tidligere behandling for deres nuværende cancer med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller anti-CTLA-4 antistof eller noget andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T-celle co-stimulering eller immun checkpoint pathways
• Patienter må ikke modtage andre forsøgsmidler
• Patienter må ikke have kendte metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller leptomeningeale metastaser på grund af dårlig prognose og bekymringer vedrørende progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. Patienter med hjernemetastaser har tilladelse til at tilmelde sig, hvis metastaser er blevet behandlet, og der ikke er MR-bevis for progression i 4 uger efter, at behandlingen er afsluttet, og ingen tegn på progression inden for 28 dage før undersøgelsens start
• Patienter må ikke have en historie med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for noget monoklonalt antistof
• Patienter må ikke have en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som andre midler, der er brugt i undersøgelsen
• Patienter må ikke have ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi nivolumab og ipilimumab har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen, bør amning seponeres, hvis moderen behandles med nivolumab eller ipilimumab. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse

• Patienter må ikke have aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, der kan opstå igen, hvilket kan påvirke vitale organers funktion, og vil kun være berettiget efter konsultation med undersøgelsens PI

  • Dette omfatter, men er ikke begrænset til:

    • Immunrelateret neurologisk sygdom,
    • Multipel sclerose,
    • Autoimmun (demyeliniserende) neuropati,
    • Guillain-Barre (GB) syndrom,
    • Myasthenia gravis,
    • Systemiske autoimmune sygdomme såsom systemisk lupus erythematosus (SLE),
    • Bindevævssygdomme,
    • Sklerodermi,
    • Inflammatorisk tarmsygdom (IBD; f.eks. colitis ulcerosa eller Crohns sygdom),
    • Reumatoid arthritis, og
    • Sjøgrens syndrom
• Patienter må ikke have haft tegn på aktiv eller akut divertikulitis, intraabdominal absces, gastrointestinal (GI) obstruktion og abdominal carcinomatose, som er kendte risikofaktorer for tarmperforation, bør evalueres for det potentielle behov for yderligere behandling, før de kommer på studiet