Tacrolimus, nivolumab e ipilimumab en el tratamiento de receptores de trasplante renal con cánceres irresecables o metastásicos seleccionados

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben ser receptores de un trasplante de riñón con un aloinjerto funcional que actualmente no requieran diálisis.
• Los pacientes deben tener melanoma confirmado histológica o citológicamente, carcinoma de células basales, carcinoma de células de Merkel, carcinoma cutáneo de células escamosas o cánceres de alta inestabilidad de microsatélites (MSI) para los cuales la terapia médica, quirúrgica o de radiación no inmunológica estándar sería insuficiente (es decir, pacientes que no son candidatos quirúrgicos). Este ensayo no está destinado a proporcionar terapia como un enfoque neoadyuvante.
• Enfermedad medible tal como se define en los criterios Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, es decir, al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar para lesiones no ganglionares y eje corto para lesiones ganglionares ) como >= 20 mm por radiografía de tórax o como >= 10 mm con tomografía computarizada (TC), resonancia magnética nuclear (RMN) o calibradores por examen clínico es preferible, pero no obligatorio. Los pacientes con enfermedad evaluable pero sin lesiones diana (p. ej., metástasis óseas evaluables) pueden incluirse después de discutirlo con el investigador principal (PI)

• Los pacientes deben tener documentación, en consulta con el PI, de que recibieron, rechazaron o no eran elegibles para las siguientes terapias no inmunológicas:

  • Para pacientes con:

    • Melanoma con mutación en BRAF: las terapias anteriores incluyen inhibidores de BRAF/MEK
    • Carcinoma de células de Merkel: las terapias anteriores incluyen platino + VP-16
    • Carcinoma de células basales: las terapias anteriores incluyen inhibidores de la vía Hedgehog
    • Carcinoma cutáneo de células escamosas: las terapias anteriores incluyen cetuximab
    • Carcinoma colorrectal MSI: las terapias anteriores incluyen: leucovorina cálcica, 5-fluorouracilo y oxaliplatino (FOLFOX)
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leucocitos >= 2,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x ULN institucional

• Creatinina sérica =< 3 x LSN

  • Nota: los pacientes con niveles de creatinina superiores a 3 x ULN pueden ser elegibles después de consultar con el IP del estudio
• Se desconocen los efectos de nivolumab e ipilimumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, y debido a que se sabe que otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (p. ej., métodos anticonceptivos hormonales o de barrera, o abstinencia) antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 31 semanas después de la última dosis de nivolumab o ipilimumab. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente), así como los hombres azoospérmicos, no requieren anticoncepción. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana beta [B-HCG]) durante el período de selección. Las evaluaciones de seguimiento incluirán antecedentes sexuales/menstruales de intervalo, según sea necesario. Los hombres que reciben nivolumab o ipilimumab y son sexualmente activos con WOCBP deben usar un método anticonceptivo con una tasa de falla de < 1 % por año durante la duración del estudio y durante un período de 7 meses después de la última dosis de nivolumab o ipilimumab. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, ella (o la pareja participante) debe informar al médico tratante de inmediato. WOCBP se define como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ooforectomía bilateral) o que no es posmenopáusica. La menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Las mujeres menores de 55 años deben tener un nivel documentado de hormona estimulante del folículo sérico (FSH) inferior a 40 mUI/mL para ser consideradas posmenopáusicas.
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) serán elegibles para este ensayo si están en regímenes antirretrovirales efectivos que utilizan agentes que no interactúan con CYP y tienen una carga viral indetectable. Si hay evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada. Si hay antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC), el paciente debe haber sido tratado y tener una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes no deben haber recibido un trasplante de hígado, pulmón, corazón o páncreas; o trasplante alogénico de células madre; o cualquier tipo de trasplante de médula ósea
• Los pacientes no deben estar dispuestos o ser incapaces de someterse a diálisis.
• Los pacientes no deben tener evidencia previa de antígeno leucocitario humano (HLA) o anticuerpos específicos de donante no HLA (DSA). Los pacientes con DSA detectable pero dd-cfDNA negativo pueden ser elegibles después de consultar con el IP del estudio
• Los pacientes no deben tener antecedentes de rechazo de aloinjertos mediado por anticuerpos o células dentro de los 3 meses posteriores al ingreso al estudio.
• Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio o aquellos que no se han recuperado de los eventos adversos (AA) debido a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo para su cáncer actual con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a las células T. vías de coestimulación o punto de control inmunitario
• Los pacientes no deben estar recibiendo ningún otro agente en investigación.
• Los pacientes no deben tener metástasis conocidas en el sistema nervioso central (SNC) o metástasis leptomeníngeas debido al mal pronóstico y las preocupaciones con respecto a la disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de EA neurológicos y de otro tipo. Los pacientes con metástasis cerebrales pueden inscribirse si las metástasis han sido tratadas y no hay evidencia de progresión en la resonancia magnética durante 4 semanas después de completar el tratamiento y no hay evidencia de progresión dentro de los 28 días anteriores al ingreso al estudio.
• Los pacientes no deben tener antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a ningún anticuerpo monoclonal.
• Los pacientes no deben tener antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a otros agentes utilizados en el estudio.
• Los pacientes no deben tener enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque nivolumab e ipilimumab tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con nivolumab o ipilimumab. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.

• Los pacientes no deben tener una enfermedad autoinmune activa o antecedentes de una enfermedad autoinmune que pueda reaparecer y que pueda afectar la función de órganos vitales, y solo serán elegibles después de consultar con el IP del estudio.

  • Esto incluye pero no se limita a:

    • Enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunitario,
    • Esclerosis múltiple,
    • Neuropatía autoinmune (desmielinizante),
    • Síndrome de Guillain-Barré (GB),
    • Miastenia gravis,
    • Enfermedades autoinmunes sistémicas como el lupus eritematoso sistémico (LES),
    • enfermedades del tejido conectivo,
    • esclerodermia,
    • Enfermedad intestinal inflamatoria (EII; por ejemplo, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn),
    • artritis reumatoide y
    • síndrome de Sjogren
• Los pacientes no deben haber tenido evidencia de diverticulitis activa o aguda, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal (GI) y carcinomatosis abdominal, que son factores de riesgo conocidos para la perforación intestinal. Se debe evaluar la posible necesidad de tratamiento adicional antes de ingresar al estudio.