Tacrolimus, Nivolumab und Ipilimumab bei der Behandlung von Nierentransplantationsempfängern mit ausgewählten nicht resezierbaren oder metastasierten Krebsarten

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen Nierentransplantatempfänger mit einem funktionierenden Allotransplantat sein, die derzeit keine Dialyse benötigen
• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Melanom, Basalzellkarzinom, Merkelzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Mikrosatelliteninstabilität (MSI)-hohe Krebsarten haben, für die eine standardmäßige nicht-immunologische medizinische, chirurgische oder Strahlentherapie unzureichend wäre (d. h. Patienten, die keine chirurgischen Kandidaten sind). Diese Studie soll keine Therapie als neoadjuvanten Ansatz anbieten
• Messbare Erkrankung gemäß den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, d. h. mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann (längster zu erfassender Durchmesser für Läsionen ohne Knoten und kurze Achse für Läsionen mit Knoten). ) als >= 20 mm per Thorax-Röntgenbild oder als >= 10 mm per Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Messzirkel durch klinische Untersuchung bevorzugt, aber nicht erforderlich. Patienten mit auswertbarer Erkrankung, aber ohne Zielläsionen (z. B. auswertbare Knochenmetastasen) können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt (PI) eingeschlossen werden

• Die Patienten müssen in Absprache mit dem PI eine Dokumentation darüber haben, dass sie die folgenden nicht-immunologischen Therapien erhalten, abgelehnt haben oder für sie nicht in Frage kamen:

  • Für Patienten mit:

    • Melanom mit BRAF-Mutation: Frühere Therapien umfassen BRAF/MEK-Inhibitoren
    • Merkelzellkarzinom: Vortherapien beinhalten Platin + VP-16
    • Basalzellkarzinom: Frühere Therapien umfassen Hedgehog-Pathway-Inhibitoren
    • Plattenepithelkarzinom der Haut: Frühere Therapien umfassen Cetuximab
    • MSI-kolorektales Karzinom: vorherige Therapien umfassen: Leucovorin-Calcium, 5-Fluorouracil und Oxaliplatin (FOLFOX)
• Patienten müssen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %) haben
• Leukozyten >= 2.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutioneller ULN

• Serumkreatinin = < 3 x ULN

  • Hinweis: Patienten mit Kreatininwerten über 3 x ULN können nach Rücksprache mit dem Studien-PI in Frage kommen
• Die Auswirkungen von Nivolumab und Ipilimumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil andere in dieser Studie verwendete Therapeutika bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer zustimmen, eine angemessene Empfängnisverhütung (z. B. hormonelle oder Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung oder Abstinenz) anzuwenden. vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 31 Wochen nach der letzten Dosis von Nivolumab oder Ipilimumab. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. die postmenopausal oder chirurgisch steril sind) sowie azoospermische Männer benötigen keine Empfängnisverhütung. WOCBP muss während des Untersuchungszeitraums einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE / l oder äquivalente Einheiten von beta-humanem Choriongonadotropin [B-HCG]) aufweisen. Follow-up-Auswertungen umfassen nach Bedarf sexuelle/Menstruations-Intervallgeschichten. Männer, die Nivolumab oder Ipilimumab erhalten und mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen für die Dauer der Studie und für einen Zeitraum von 7 Monaten nach der letzten Dosis von Nivolumab oder Ipilimumab eine Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr anwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie (oder der teilnehmende Partner) den behandelnden Arzt unverzüglich informieren. WOCBP ist definiert als jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist. Menopause wird klinisch als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 ohne andere biologische oder physiologische Ursachen definiert. Frauen unter 55 Jahren müssen einen dokumentierten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum von weniger als 40 mIU/ml aufweisen, um als postmenopausal zu gelten
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind, kommen für diese Studie infrage, wenn sie wirksame antiretrovirale Therapien mit nicht-CYP-interaktiven Wirkstoffen erhalten und eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen. Bei Hinweisen auf eine chronische Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein. Wenn in der Vorgeschichte eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) aufgetreten ist, muss der Patient behandelt worden sein und eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast aufweisen
• Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterschreiben

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten dürfen keine Leber-, Lungen-, Herz- oder Bauchspeicheldrüsentransplantation erhalten haben; oder allogene Stammzelltransplantation; oder jede Art von Knochenmarktransplantation
• Patienten dürfen nicht dialyseunwillig oder -fähig sein
• Die Patienten dürfen keinen vorherigen Nachweis von humanem Leukozytenantigen (HLA) oder nicht-HLA-spenderspezifischen Antikörpern (DSA) haben. Patienten mit nachweisbarem DSA, aber negativer dd-cfDNA können nach Rücksprache mit dem Studien-PI in Frage kommen
• Die Patienten dürfen innerhalb von 3 Monaten nach Studieneintritt keine Antikörper- oder zellvermittelte Allotransplantat-Abstoßung in der Vorgeschichte haben
• Die Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn keine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben oder sich von unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Wirkstoffen nicht erholt haben
• Die Patienten dürfen für ihren aktuellen Krebs keine vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament erhalten haben, das spezifisch auf T-Zellen abzielt Co-Stimulation oder Immun-Checkpoint-Wege
• Die Patienten dürfen keine anderen Prüfpräparate erhalten
• Die Patienten dürfen keine bekannten Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder leptomeningeale Metastasen haben, da die Prognose schlecht ist und Bedenken hinsichtlich einer fortschreitenden neurologischen Dysfunktion bestehen, die die Bewertung von neurologischen und anderen UE verfälschen würden. Patienten mit Hirnmetastasen dürfen aufgenommen werden, wenn die Metastasen behandelt wurden und innerhalb von 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung kein MRT-Beweis für eine Progression und innerhalb von 28 Tagen vor Studieneintritt kein Progress vorliegt
• Die Patienten dürfen keine schweren Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte haben
• Die Patienten dürfen keine allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte haben, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind
• Die Patienten dürfen keine unkontrollierte interkurrente Erkrankung haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Nivolumab und Ipilimumab möglicherweise teratogene oder abortive Wirkungen haben. Da nach der Behandlung der Mutter ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für UE bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Nivolumab oder Ipilimumab behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten

• Die Patienten dürfen keine aktive Autoimmunerkrankung oder eine möglicherweise wiederkehrende Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte haben, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann, und sind nur nach Rücksprache mit dem PI der Studie geeignet

  • Dies beinhaltet, ist aber nicht beschränkt auf:

    • Immunvermittelte neurologische Erkrankung,
    • Multiple Sklerose,
    • Autoimmune (demyelinisierende) Neuropathie,
    • Guillain-Barre (GB)-Syndrom,
    • Myasthenia gravis,
    • Systemische Autoimmunerkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes (SLE),
    • Bindegewebserkrankungen,
    • Sklerodermie,
    • Entzündliche Darmerkrankung (IBD; z. B. Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn),
    • Rheumatoide Arthritis und
    • Sjögren-Syndrom
• Die Patienten dürfen keine Anzeichen einer aktiven oder akuten Divertikulitis, eines intraabdominalen Abszesses, einer gastrointestinalen (GI) Obstruktion und einer abdominalen Karzinomatose gehabt haben, die bekannte Risikofaktoren für eine Darmperforation sind, und sollten vor Beginn der Studie auf die potenzielle Notwendigkeit einer zusätzlichen Behandlung untersucht werden