Perorální perioperační načasování metforminu (nebo) salsalátu ke zlepšení kontroly glukosy po nekardiální chirurgii (OPTIM(i)SING)

Tato interní pilotní studie (n=36) je navržena jako tříramenná, paralelní, placebem kontrolovaná studie s blokovou randomizací. Všechny strany budou oslepeny.

Nábor pacientů: Pacienti s T2D na metforminu, kteří se dostaví na předoperační kliniku Hamilton Health Sciences (HHS) pro elektivní operaci vyžadující celkovou anestezii, budou podrobeni screeningu z hlediska způsobilosti.

Velikost vzorku: 36 pacientů během 1-leté studie. Tato velikost vzorku umožní 3 skupiny po 12, což umožňuje blokovou randomizaci a přesné výpočty intervalu spolehlivosti (CI).

Randomizace a alokace: Pacienti budou randomizováni v den jejich předoperačního posouzení statistikem našeho oddělení pomocí počítačem generované tabulky, s poměrem alokace 1:1:1 v náhodně permutovaných blocích po 3 nebo 6. Pořadí přidělování bude znát pouze lékárník a statistik. Skryté léky (překapslené) budou poskytnuty RC po potvrzení přidělení s jedinečným identifikačním číslem (UIN), zaznamenaným na formuláři záznamu případu specifického pro pacienta (CRF).

Aplikace intervence: Naše intervence zahrnuje metformin, který si pacient sám aplikuje (obvyklá dávka pacienta) vs. salsalát (1,5 g) vs. placebo s doušky vody 2 hodiny před operací. Základní údaje (věk, výška, hmotnost, skóre ASA, průměrný arteriální TK a výchozí glykémie) budou shromažďovány RC v oblasti předoperačního hodnocení a bleskové glukózové senzory (FreeStyle Libre, Abbot) budou umístěny v horní části rameno podle pokynů výrobce a údajů shromážděných RC. Studijní data budou bezpečně uložena v kanceláři pro výzkum anestezie na McMaster University. Na operačním sále budou používány standardní monitory, další sledování je ponecháno na uvážení anesteziologa. I když se zdá, že většina anestetik modifikuje metabolismus glukózy, preferovaným způsobem bude poskytnuta celková anestezie (včetně podávání dexametazonu pro pooperační profylaxi nevolnosti a zvracení), aby se zlepšila generalizace. Podrobnosti o druhu léků, tekutinách a ztrátě krve budou zaznamenány. Po operaci budou pacienti převezeni na PACU k rutinnímu sledování (30-60 minut) a budou odebrány další vzorky krve. Následné vzorky budou odebrány večer po operaci (6-12h) a POD1. Jakékoli epizody hyper- nebo hypoglykémie budou rutinně řešeny podle uvážení ošetřujícího lékaře a podrobnosti budou zaznamenány.

Měření zánětu: Vzorky krve a moči budou odebírány ráno v den operace, po přijetí na PACU, a budou se shodovat s dalšími testy, aby se minimalizovalo píchnutí jehlou. Vzorky krve budou zpracovány v HHS Core Research Laboratory a rozděleny do 3 alikvotů séra a 2 EDTA, označeny čárovým kódem a skladovány v kapalném dusíku. Vzorky moči budou rozděleny na 2 alikvoty označené čárovým kódem a uloženy v kapalném dusíku. To umožní budoucí analýzu a charakterizaci biochemických drah souvisejících s chirurgickou stresovou reakcí. Tyto budoucí analýzy budou zahrnovat měření inzulinu a proinzulinu, protože salsalát může modifikovat jejich endogenní metabolismus. Podobně výzkumníci nakonec plánují měřit různé zánětlivé markery, které se podílejí na rozvoji akutní inzulinové rezistence vyvolané stresem (tj. IL-6, TNFα a hsCRP), což by mohlo poskytnout pohled na potenciální příznivé účinky salsalátu nebo metforminu.

Výsledky proveditelnosti: Mezi primární výsledky proveditelnosti patří výpočet míry náboru (jak procento jednotlivců, kteří byli osloveni na předoperační klinice, která se zapsala do studie, tak celkový počet jednotlivců, kteří byli přijati každý měsíc (tabulka 1, doplňkový dokument ). Schopnost dodržovat protokol studie bude uváděna jako procento jednotlivců, kteří byli schopni dokončit protokol studie, jako zlomek celkového počtu jednotlivců přijatých pro i) podávání léků a zaslepení, ii) odběr krve v určených časech a iii ) spolehlivost CGM srovnáním s laboratorními hodnotami glukózy. Pracovní zátěž bude vypočítána na pacienta a bezpečnostní profil bude hodnocen záznamem nežádoucích účinků. Společně to může identifikovat úskalí vyžadující úpravu před úplným RCT.

Statistická analýza a proveditelnost: Vykazování a analýza budou v souladu s pokyny pro pilotní projekt CONSORT a pro zkoušky proveditelnosti (www.consort-statement.org). Data budou shromažďována pomocí šifrovaného online nástroje (RedCap, Research Electronic Data Capture) hostovaného na McMaster. Aby to bylo proveditelné a pokračovalo v následné RCT, budou muset vyšetřovatelé přijmout alespoň 3 pacienty za měsíc. Kromě toho vyšetřovatelé usilují o míru adherence 88,9 % (32/36), aby dostali studovaný lék, odebrali více než 90,3 % (130/144) předem specifikovaných krevních vzorků a zajistili, že 83,3 % (30/36) pacientů bylo léčeno sledováni do 6 týdnů od zákroku, aby zdokumentovali případné komplikace (např. SSI). Pokud se cíle ukáží jako obtížné, bude náš protokol přehodnocen z hlediska možných dodatků, které neohrozí konečné výsledky. Vzhledem k tomu, že se jedná o pilotní projekt, budou CI vypočteny pro výsledky zájmu: míru hyperglykémie, SSI a stupeň zánětu.

Trial Management: Tento pilotní test bude probíhat na HHS. Zkouška bude vyžadovat podporu a spolupráci ze strany chirurgů a kolegů anesteziologů. Studijní data budou bezpečně uložena v kanceláři pro výzkum anestezie na McMaster University. Pro nábor pacientů a sběr dat bude použito RC. CRF pro studované pacienty budou náhodně křížově zkontrolovány na úplnost a přesnost. Všechny zprávy o nesprávných randomizacích, porušení protokolu nebo neúplných údajích budou zaznamenány.

Hodnocení rizik: Tato studie nepředstavuje pro pacienta žádné vyšší riziko než současný standard péče. Je pragmatický a používá klinicky přijatelné dávky s bezpečným profilem.