Timing perioperatório oral de metformina (ou) salsalato para melhorar o controle da glicose em cirurgias não cardíacas (OPTIM(i)SING)

Este estudo piloto interno (n = 36) foi concebido como um estudo de 3 braços, paralelo, controlado por placebo com randomização em bloco. Todas as partes serão cegas.

Recrutamento de pacientes: Os pacientes com DM2 em uso de metformina que se apresentam na clínica pré-operatória da Hamilton Health Sciences (HHS) para cirurgia eletiva que requer anestesia geral serão avaliados quanto à elegibilidade.

Tamanho da amostra: 36 pacientes durante o estudo de 1 ano. Esse tamanho de amostra permitirá 3 grupos de 12, o que permite a randomização de blocos e cálculos precisos do intervalo de confiança (IC).

Randomização e alocação: Os pacientes serão randomizados no dia de sua avaliação pré-operatória pelo estatístico de nosso departamento usando uma tabela gerada por computador, com uma proporção de alocação de 1:1:1 em blocos aleatórios permutados de 3 ou 6. Somente o farmacêutico e o estatístico saberão a sequência de alocação. Medicamentos ocultos (superencapsulados) serão fornecidos ao CR mediante a confirmação da alocação com um número de identificação único (UIN), registrado no prontuário específico do paciente (CRF).

Aplicação da Intervenção: Nossa intervenção envolve metformina auto-administrada (dose usual do paciente) vs. salsalato (1,5g) vs. placebo com goles de água 2h antes da cirurgia. Dados basais (idade, altura, peso, escore ASA, PA arterial média e glicose basal) serão coletados pelo RC na área de avaliação pré-operatória, e sensores flash de glicose (FreeStyle Libre, Abbot) serão colocados na parte superior braço de acordo com as instruções do fabricante e as leituras coletadas pelo RC. Os dados do estudo serão armazenados com segurança no escritório de pesquisa em anestesia da McMaster University. Monitores padrão serão usados ​​na sala de cirurgia, com qualquer monitoramento adicional deixado a critério do anestesiologista. Embora a maioria dos anestésicos pareça modificar o metabolismo da glicose, a anestesia geral será fornecida da maneira preferida (incluindo a administração de dexametasona para profilaxia pós-operatória de náuseas e vômitos) para melhorar a capacidade de generalização. Detalhes do tipo de drogas, fluidos e perda de sangue serão registrados. Após a cirurgia, os pacientes serão levados à SRPA para monitoramento de rotina (30-60 min) e amostras de sangue adicionais serão coletadas. Amostras subsequentes serão coletadas na noite da cirurgia (6-12h) e POD1. Quaisquer episódios de hiper ou hipoglicemia serão tratados rotineiramente a critério do médico assistente e os detalhes serão registrados.

Medições de inflamação: Amostras de sangue e urina serão coletadas na manhã da cirurgia, na admissão na SRPA, e coincidirão com outros testes para minimizar picadas de agulha. As amostras de sangue serão processadas no HHS Core Research Laboratory e divididas em 3 soros e 2 alíquotas de EDTA, codificadas em barras e armazenadas em nitrogênio líquido. As amostras de urina serão divididas em 2 alíquotas com código de barras e armazenadas em nitrogênio líquido. Isso permitirá futuras análises e caracterizações de vias bioquímicas relacionadas à resposta ao estresse cirúrgico. Essas análises futuras incluirão a medição de insulina e pró-insulina, uma vez que o salsalato pode modificar seu metabolismo endógeno. Da mesma forma, os pesquisadores planejam medir vários marcadores inflamatórios implicados no desenvolvimento de resistência à insulina induzida por estresse agudo (ou seja, IL-6, TNFα e hsCRP), que podem fornecer informações sobre os potenciais efeitos benéficos do salsalato ou da metformina.

Resultados de viabilidade: Os resultados primários de viabilidade incluem o cálculo da taxa de recrutamento (a porcentagem de indivíduos que foram abordados na clínica pré-operatória que se inscreveram no estudo e o número total de indivíduos que foram recrutados a cada mês (Tabela 1, documento suplementar ). A capacidade de seguir o protocolo do estudo será relatada como a porcentagem de indivíduos que conseguiram concluir o protocolo do estudo como uma fração do número total de indivíduos recrutados para i) administração de medicamentos e ocultação, ii) amostragem de sangue em horários especificados e iii ) a confiabilidade do CGM em comparação com os valores laboratoriais de glicose. A carga de trabalho será calculada por paciente e o perfil de segurança avaliado pelo registro de eventos adversos. Juntos, isso pode identificar armadilhas que requerem modificação antes de um RCT completo.

Análise Estatística e Viabilidade: Relatórios e análises estarão em conformidade com o piloto CONSORT e diretrizes de testes de viabilidade (www.consort-statement.org). Os dados serão coletados usando uma ferramenta online criptografada (RedCap, Research Electronic Data Capture) hospedada no McMaster. Para ser viável e continuar em um RCT subsequente, os investigadores precisarão recrutar pelo menos 3 pacientes por mês. Além disso, os investigadores buscam uma taxa de adesão de 88,9% (32/36) para receber o medicamento do estudo, coletam mais de 90,3% (130/144) de amostras de sangue pré-especificadas e garantem que 83,3% (30/36) dos pacientes foram acompanhados dentro de 6 semanas após o procedimento para documentar quaisquer complicações (por exemplo, SSI). Se as metas forem difíceis, nosso protocolo será reavaliado para possíveis alterações que não comprometam os resultados finais. Dado que este é um piloto, os ICs serão calculados para os resultados de interesse: taxas de hiperglicemia, SSI e grau de inflamação.

Gestão do ensaio: Este ensaio piloto será conduzido no HHS. O estudo contará com apoio e colaboração de cirurgiões e colegas anestesiologistas. Os dados do estudo serão armazenados com segurança no escritório de pesquisa em anestesia, McMaster University. Um RC será empregado para recrutamento de pacientes e coleta de dados. Os CRFs para os pacientes do estudo serão cruzados aleatoriamente quanto à integridade e precisão. Todos os relatórios de randomizações incorretas, violações de protocolo ou dados incompletos serão anotados.

Avaliação de risco: Este estudo não envolve nenhum risco maior para o paciente do que o padrão atual de atendimento. É pragmático e utiliza doses clinicamente aceitáveis ​​com perfil seguro.