Timing perioperatorio orale di metformina (o) salato per migliorare il controllo del glucosio in chirurgia non cardiaca (OPTIM(i)SING)

Questo studio pilota interno (n=36) è concepito come uno studio a 3 bracci, in parallelo, controllato con placebo con randomizzazione a blocchi. Tutte le parti saranno accecate.

Reclutamento dei pazienti: i pazienti con T2D in trattamento con metformina che si presentano alla clinica preoperatoria di Hamilton Health Sciences (HHS) per un intervento chirurgico elettivo che richiede anestesia generale saranno sottoposti a screening per l'idoneità.

Dimensione del campione: 36 pazienti durante lo studio di 1 anno. Questa dimensione del campione consentirà 3 gruppi di 12, che consente la randomizzazione a blocchi e calcoli precisi dell'intervallo di confidenza (CI).

Randomizzazione e allocazione: i pazienti saranno randomizzati il ​​giorno della loro valutazione preoperatoria dal nostro statistico del dipartimento utilizzando una tabella generata dal computer, con un rapporto di allocazione di 1:1:1 in blocchi permutati casuali di 3 o 6. Solo il farmacista e lo statistico conosceranno la sequenza di allocazione. I farmaci occultati (sovraincapsulati) saranno forniti al RC previa conferma dell'assegnazione con un numero identificativo univoco (UIN), registrato sulla scheda di registrazione specifica del paziente (CRF).

Applicazione dell'intervento: il nostro intervento prevede l'autosomministrazione di metformina (dose abituale del paziente) rispetto a salsalato (1,5 g) rispetto a placebo con sorsi d'acqua 2 ore prima dell'intervento. I dati di riferimento (età, altezza, peso, punteggio ASA, pressione arteriosa media e glucosio al basale) saranno raccolti dal RC nell'area di valutazione preoperatoria e i sensori di glucosio flash (FreeStyle Libre, Abbot) saranno posizionati nella parte superiore braccio secondo le istruzioni del produttore e le letture raccolte dall'RC. I dati dello studio saranno archiviati in modo sicuro nell'ufficio di ricerca sull'anestesia, McMaster University. In sala operatoria verranno utilizzati monitor standard, con qualsiasi monitoraggio aggiuntivo lasciato alla discrezione dell'anestesista. Sebbene la maggior parte degli anestetici sembri modificare il metabolismo del glucosio, l'anestesia generale sarà fornita nel modo preferito (compresa la somministrazione di desametasone per la profilassi post-operatoria della nausea e del vomito) per migliorare la generalizzabilità. Verranno registrati i dettagli del tipo di farmaci, fluidi e perdita di sangue. Dopo l'intervento chirurgico, i pazienti verranno portati al PACU per il monitoraggio di routine (30-60 min) e verranno prelevati ulteriori campioni di sangue. I campioni successivi saranno raccolti la sera dell'intervento (6-12h) e POD1. Eventuali episodi di iper- o ipoglicemia saranno gestiti di routine a discrezione del medico curante e verranno registrati i dettagli.

Misurazioni dell'infiammazione: i campioni di sangue e urina verranno raccolti la mattina dell'intervento, al momento del ricovero in PACU, e coincideranno con altri test per ridurre al minimo le punture di aghi. I campioni di sangue saranno processati presso l'HHS Core Research Laboratory e divisi in 3 aliquote di siero e 2 EDTA, codificate a barre e conservate in azoto liquido. I campioni di urina saranno divisi in 2 aliquote con codice a barre e conservati in azoto liquido. Ciò consentirà l'analisi e la caratterizzazione future dei percorsi biochimici correlati alla risposta allo stress chirurgico. Queste analisi future includeranno la misurazione dell'insulina e della proinsulina poiché il salsalato può modificare il loro metabolismo endogeno. Allo stesso modo, i ricercatori alla fine pianificano di misurare vari marcatori infiammatori implicati nello sviluppo della resistenza all'insulina indotta da stress acuto (es. IL-6, TNFa e hsCRP), che potrebbero fornire informazioni sui potenziali effetti benefici del salsalato o della metformina.

Risultati di fattibilità: i risultati primari di fattibilità includono il calcolo del tasso di reclutamento (sia la percentuale di individui che sono stati contattati nella clinica preoperatoria che sono stati arruolati nello studio, sia il numero totale di individui che sono stati reclutati ogni mese (Tabella 1, documento supplementare ). La capacità di seguire il protocollo di studio sarà riportata come percentuale di individui che sono stati in grado di completare il protocollo di studio come frazione del numero totale di individui reclutati per i) somministrazione del farmaco e accecamento, ii) prelievo di sangue in orari specifici e iii ) affidabilità del CGM rispetto ai valori glicemici di laboratorio. Il carico di lavoro sarà calcolato per paziente e il profilo di sicurezza valutato registrando gli eventi avversi. Insieme, questo può identificare le insidie ​​che richiedono modifiche prima di un RCT completo.

Analisi statistica e fattibilità: il reporting e l'analisi saranno conformi alle linee guida CONSORT sui test pilota e di fattibilità (www.consort-statement.org). I dati verranno raccolti utilizzando uno strumento online crittografato (RedCap, Research Electronic Data Capture) ospitato presso McMaster. Per essere fattibile e continuare su un successivo RCT, i ricercatori dovranno reclutare almeno 3 pazienti al mese. Inoltre, i ricercatori cercano un tasso di adesione dell'88,9% (32/36) per ricevere il farmaco in studio, raccogliere più del 90,3% (130/144) di campioni di sangue pre-specificati e garantire che l'83,3% (30/36) dei pazienti sia stato follow-up entro 6 settimane dalla procedura per documentare eventuali complicazioni (ad es. SSI). Se gli obiettivi si rivelano difficili, il nostro protocollo sarà rivalutato per eventuali modifiche che non comprometteranno i risultati finali. Dato che si tratta di un progetto pilota, gli IC verranno calcolati per i risultati di interesse: tassi di iperglicemia, SSI e grado di infiammazione.

Gestione della sperimentazione: questa sperimentazione pilota sarà condotta presso l'HHS. Lo studio si avvarrà del supporto e della collaborazione di chirurghi e colleghi anestesisti. I dati dello studio saranno archiviati in modo sicuro presso l'ufficio di ricerca sull'anestesia, McMaster University. Un RC sarà impiegato per il reclutamento dei pazienti e la raccolta dei dati. I CRF per i pazienti dello studio saranno sottoposti a controlli incrociati casuali per completezza e accuratezza. Tutte le segnalazioni di randomizzazioni errate, violazioni del protocollo o dati incompleti verranno annotate.

Valutazione del rischio: questo studio non comporta alcun rischio maggiore per il paziente rispetto all'attuale standard di cura. È pragmatico e utilizza dosi clinicamente accettabili con un profilo sicuro.