Orale peri-operatieve timing van metformine (of) salsalaat om de glucoseregulatie bij niet-cardiale chirurgie te verbeteren (OPTIM(i)SING)

Deze interne pilootstudie (n=36) is opgezet als een 3-armige, parallelle, placebogecontroleerde studie met blokrandomisatie. Alle partijen zullen verblind worden.

Patiëntenrekrutering: patiënten met T2D die metformine gebruiken en zich presenteren aan de preoperatieve kliniek van Hamilton Health Sciences (HHS) voor electieve chirurgie waarvoor algemene anesthesie vereist is, zullen worden gescreend op geschiktheid.

Steekproefomvang: 36 patiënten gedurende het 1-jarige onderzoek. Deze steekproefomvang maakt 3 groepen van 12 mogelijk, wat blokrandomisatie en precieze betrouwbaarheidsinterval (CI) berekeningen mogelijk maakt.

Randomisatie en toewijzing: Patiënten worden gerandomiseerd op de dag van hun preoperatieve beoordeling door onze afdelingsstatisticus met behulp van een door de computer gegenereerde tabel, met een toewijzingsverhouding van 1:1:1 in willekeurige gepermuteerde blokken van 3 of 6. Alleen de apotheker en de statisticus kennen de toewijzingsvolgorde. Verborgen medicijnen (te veel ingekapseld) zullen aan de RC worden verstrekt na bevestiging van de toewijzing met een uniek identificatienummer (UIN), geregistreerd op het patiëntspecifieke case record-formulier (CRF).

Toepassing van de interventie: Onze interventie omvat zelftoediening van metformine (gebruikelijke dosis van de patiënt) vs. salsalaat (1,5 g) vs. placebo met slokjes water 2 uur voorafgaand aan de operatie. Baseline-gegevens (leeftijd, lengte, gewicht, ASA-score, gemiddelde arteriële BP en baseline-glucose) worden verzameld door de RC in het preoperatieve beoordelingsgebied, en flash-glucosesensoren (FreeStyle Libre, Abbot) worden op de bovenste arm volgens de instructies van de fabrikant en metingen verzameld door de RC. Studiegegevens worden veilig opgeslagen in het anesthesieonderzoeksbureau, McMaster University. In de operatiekamer worden standaardmonitors gebruikt, waarbij eventuele aanvullende monitoring wordt overgelaten aan het oordeel van de anesthesioloog. Hoewel de meeste anesthetica het glucosemetabolisme lijken te wijzigen, zal algemene anesthesie worden gegeven op de manier die hun voorkeur heeft (inclusief toediening van dexamethason voor postoperatieve misselijkheid en profylaxe van braken) om de generaliseerbaarheid te verbeteren. Details over het type medicijnen, vocht en bloedverlies worden geregistreerd. Na de operatie worden patiënten naar de PACU gebracht voor routinecontrole (30-60 min) en er worden extra bloedmonsters afgenomen. Daaropvolgende monsters worden verzameld op de avond van de operatie (6-12 uur) en POD1. Alle episodes van hyper- of hypoglykemie zullen routinematig worden behandeld naar goeddunken van de behandelend arts en de details zullen worden vastgelegd.

Metingen van ontsteking: bloed- en urinemonsters worden verzameld op de ochtend van de operatie, bij opname in de PACU, en zullen samenvallen met andere tests om naaldprikken te minimaliseren. Bloedmonsters worden verwerkt in het HHS Core Research Laboratory en verdeeld in 3 serum- en 2 EDTA-aliquots, voorzien van een streepjescode en opgeslagen in vloeibare stikstof. Urinemonsters worden verdeeld in 2 aliquots met streepjescode en opgeslagen in vloeibare stikstof. Dit zal toekomstige analyse en karakterisering mogelijk maken van biochemische routes die verband houden met de chirurgische stressrespons. Deze toekomstige analyses zullen de meting van insuline en pro-insuline omvatten, aangezien salsalaat hun endogene metabolisme kan wijzigen. Evenzo zijn de onderzoekers uiteindelijk van plan om verschillende ontstekingsmarkers te meten die betrokken zijn bij de ontwikkeling van acute stress-geïnduceerde insulineresistentie (d.w.z. IL-6, TNFα en hsCRP), die inzicht zouden kunnen geven in mogelijke gunstige effecten van salsalaat of metformine.

Haalbaarheidsresultaten: De belangrijkste haalbaarheidsresultaten omvatten het berekenen van het rekruteringspercentage (zowel het percentage individuen dat werd benaderd in de preoperatieve kliniek dat zich inschreef voor het onderzoek, als het totale aantal individuen dat elke maand werd gerekruteerd (Tabel 1, aanvullend document ). Het vermogen om het onderzoeksprotocol te volgen wordt gerapporteerd als het percentage personen dat in staat was het onderzoeksprotocol te voltooien als een fractie van het totale aantal personen dat is gerekruteerd voor i) toediening van geneesmiddelen en blindering, ii) bloedafname op gespecificeerde tijdstippen, en iii ) betrouwbaarheid van CGM in vergelijking met laboratoriumglucosewaarden. De werkbelasting wordt per patiënt berekend en het veiligheidsprofiel wordt beoordeeld door bijwerkingen te registreren. Samen kan dit valkuilen identificeren die aanpassing vereisen voorafgaand aan een volledige RCT.

Statistische analyse en haalbaarheid: rapportage en analyse zullen in overeenstemming zijn met de CONSORT-richtlijnen voor pilots en haalbaarheidsonderzoeken (www.consort-statement.org). Gegevens worden verzameld met behulp van een gecodeerde online tool (RedCap, Research Electronic Data Capture) die wordt gehost bij McMaster. Om haalbaar te zijn en door te gaan naar een volgende RCT, moeten de onderzoekers minimaal 3 patiënten per maand rekruteren. Bovendien streven de onderzoekers naar een therapietrouw van 88,9% (32/36) om het onderzoeksgeneesmiddel te ontvangen, om meer dan 90,3% (130/144) van vooraf gespecificeerde bloedmonsters te verzamelen en om ervoor te zorgen dat 83,3% (30/36) patiënten zijn behandeld. opgevolgd binnen 6 weken na hun procedure om eventuele complicaties te documenteren (bijv. SSI). Als doelen moeilijk blijken te zijn, zal ons protocol opnieuw worden geëvalueerd op mogelijke wijzigingen die de uiteindelijke resultaten niet in gevaar brengen. Aangezien dit een pilot is, zullen CI's worden berekend voor de uitkomsten van belang: percentages van hyperglycemie, SSI en mate van ontsteking.

Trial Management: Deze pilot-proef zal worden uitgevoerd bij HHS. De proef zal een beroep doen op steun en medewerking van chirurgen en collega-anesthesiologen. Studiegegevens worden veilig opgeslagen op het onderzoeksbureau voor anesthesie, McMaster University. Er zal een RC worden ingezet voor de werving van patiënten en het verzamelen van gegevens. De CRF's voor studiepatiënten zullen willekeurig worden gecontroleerd op volledigheid en nauwkeurigheid. Alle meldingen van onjuiste randomisaties, protocolovertredingen of onvolledige gegevens worden genoteerd.

Risicobeoordeling: Deze studie brengt geen hoger risico voor de patiënt met zich mee dan de huidige zorgstandaard. Het is pragmatisch en gebruikt klinisch aanvaardbare doses met een veilig profiel.