Moment périopératoire oral de la metformine (ou) du salsalate pour améliorer le contrôle de la glycémie en chirurgie non cardiaque (OPTIM(i)SING)

Cette étude pilote interne (n = 36) est conçue comme un essai à 3 bras, parallèle, contrôlé par placebo avec randomisation en bloc. Toutes les parties seront aveuglées.

Recrutement des patients : Les patients atteints de DT2 sous metformine se présentant à la clinique préopératoire de Hamilton Health Sciences (HHS) pour une chirurgie élective nécessitant une anesthésie générale seront sélectionnés pour leur éligibilité.

Taille de l'échantillon : 36 patients au cours de l'étude d'un an. Cette taille d'échantillon permettra 3 groupes de 12, ce qui permet une randomisation par blocs et des calculs précis d'intervalle de confiance (IC).

Randomisation et répartition : les patients seront randomisés le jour de leur évaluation préopératoire par notre statisticien de service à l'aide d'un tableau généré par ordinateur, avec un ratio de répartition de 1:1:1 en blocs permutés aléatoires de 3 ou 6. Seul le pharmacien et le statisticien connaîtront la séquence d'attribution. Les médicaments dissimulés (sur-encapsulés) seront fournis au RC après confirmation de l'attribution avec un numéro d'identification unique (UIN), enregistré sur le formulaire d'enregistrement de cas spécifique au patient (CRF).

Application de l'intervention : Notre intervention implique l'auto-administration de metformine (dose habituelle du patient) par rapport au salsalate (1,5 g) par rapport au placebo avec des gorgées d'eau 2 h avant la chirurgie. Les données de base (âge, taille, poids, score ASA, TA artérielle moyenne et glycémie de base) seront collectées par le RC dans la zone d'évaluation préopératoire, et des capteurs de glucose flash (FreeStyle Libre, Abbot) seront placés sur la partie supérieure bras selon les instructions du fabricant et les lectures recueillies par le RC. Les données de l'étude seront stockées en toute sécurité dans le bureau de recherche en anesthésie de l'Université McMaster. Des moniteurs standard seront utilisés dans la salle d'opération, toute surveillance supplémentaire étant laissée à la discrétion de l'anesthésiste. Bien que la plupart des anesthésiques semblent modifier le métabolisme du glucose, une anesthésie générale sera fournie de leur manière préférée (y compris l'administration de dexaméthasone pour la prophylaxie postopératoire des nausées et des vomissements) pour améliorer la généralisabilité. Les détails du type de médicaments, de liquides et de perte de sang seront enregistrés. Après la chirurgie, les patients seront amenés à la PACU pour une surveillance de routine (30 à 60 min) et des échantillons de sang supplémentaires seront prélevés. Les échantillons suivants seront prélevés le soir de la chirurgie (6-12h) et POD1. Tout épisode d'hyperglycémie ou d'hypoglycémie sera géré de façon routinière à la discrétion du médecin traitant et les détails seront consignés.

Mesures de l'inflammation : Des échantillons de sang et d'urine seront prélevés le matin de la chirurgie, lors de l'admission à la PACU, et coïncideront avec d'autres tests pour minimiser les piqûres d'aiguille. Les échantillons de sang seront traités au HHS Core Research Laboratory et divisés en 3 aliquotes de sérum et 2 aliquotes d'EDTA, codés à barres et stockés dans de l'azote liquide. Les échantillons d'urine seront divisés en 2 aliquotes à code-barres et conservés dans de l'azote liquide. Cela permettra une analyse et une caractérisation futures des voies biochimiques liées à la réponse au stress chirurgical. Ces futures analyses incluront la mesure de l'insuline et de la proinsuline puisque le salsalate pourrait modifier leur métabolisme endogène. De même, les chercheurs prévoient éventuellement de mesurer divers marqueurs inflammatoires impliqués dans le développement de la résistance à l'insuline induite par le stress aigu (c'est-à-dire IL-6, TNFα et hsCRP), qui pourraient donner un aperçu des effets bénéfiques potentiels du salsalate ou de la metformine.

Résultats de faisabilité : Les principaux résultats de faisabilité comprennent le calcul du taux de recrutement (à la fois le pourcentage de personnes approchées dans la clinique préopératoire qui se sont inscrites à l'étude et le nombre total de personnes qui ont été recrutées chaque mois (tableau 1, document supplémentaire ). La capacité à suivre le protocole d'étude sera rapportée comme le pourcentage d'individus qui ont pu terminer le protocole d'étude en tant que fraction du nombre total d'individus recrutés pour i) l'administration de médicaments et la mise en aveugle, ii) le prélèvement sanguin à des moments précis, et iii ) fiabilité du CGM par rapport aux valeurs de glucose du laboratoire. La charge de travail sera calculée par patient et le profil de sécurité évalué en enregistrant les événements indésirables. Ensemble, cela peut identifier les pièges nécessitant une modification avant un ECR complet.

Analyse statistique et faisabilité : les rapports et l'analyse seront conformes aux directives des essais pilotes et de faisabilité CONSORT (www.consort-statement.org). Les données seront recueillies à l'aide d'un outil en ligne crypté (RedCap, Research Electronic Data Capture) hébergé à McMaster. Pour être faisable et continuer sur un ECR ultérieur, les investigateurs devront recruter au moins 3 patients par mois. De plus, les enquêteurs recherchent un taux d'adhésion de 88,9 % (32/36) pour recevoir le médicament à l'étude, prélèvent plus de 90,3 % (130/144) des échantillons de sang pré-spécifiés et s'assurent que 83,3 % (30/36) des patients ont été suivi dans les 6 semaines suivant leur procédure pour documenter toute complication (par ex. SSI). Si les objectifs s'avèrent difficiles, notre protocole sera réévalué pour d'éventuelles modifications qui ne compromettront pas les résultats finaux. Étant donné qu'il s'agit d'un projet pilote, les IC seront calculés pour les résultats d'intérêt : taux d'hyperglycémie, ISO et degré d'inflammation.

Gestion de l'essai : Cet essai pilote sera mené au HHS. L'essai sollicitera le soutien et la collaboration de chirurgiens et d'autres anesthésiologistes. Les données de l'étude seront stockées en toute sécurité au bureau de recherche en anesthésie de l'Université McMaster. Un CR sera employé pour le recrutement des patients et la collecte des données. Les CRF des patients de l'étude seront recoupés au hasard pour vérifier leur exhaustivité et leur exactitude. Tous les rapports de randomisations incorrectes, de violations de protocole ou de données incomplètes seront notés.

Évaluation des risques : Cet essai n'entraîne pas de risque plus élevé pour le patient que la norme de soins actuelle. Il est pragmatique et utilise des doses cliniquement acceptables avec un profil sûr.