Protonově založená kardiální šetřící akcelerovaná frakcionovaná radioterapie u neresekabilního NSCLC

Kritéria pro zařazení:

• Stav výkonu ECOG 0-2
• Tělesná hmotnost > 30 kg
• Musí mít předpokládanou délku života alespoň 12 týdnů
• Musí být histologicky nebo cytologicky potvrzeno jako nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) potvrzené biopsií do 90 dnů od registrace.
• Jakákoli exprese PD-L1 v nádoru je povolena (včetně 0 % až 100 % nebo neznámá v době zařazení do studie)
• AJCC 8. etapa IIA-IIIC.
• Musí být rozhodnutím specialisty nebo nádorového výboru považováno za nekandidáta na chirurgickou resekci nebo účastník resekci odmítne. Být považován za neoperabilní může být z jakéhokoli důvodu, včetně, ale bez omezení na: umístění nádoru, charakteristiky nádoru, operační rizika, špatná funkce plic účastníka, věk účastníka nebo lékařská komorbidita.
• Musí být uznáno rozhodnutím lékařského onkologa nebo nádorového výboru za nekandidáta nebo schopného tolerovat standardní dubletovou chemoradiační terapii na bázi cisplatiny nebo účastník odmítne chemoterapii. Být považován za nekandidáta na chemoterapii může být z jakéhokoli důvodu, včetně, ale bez omezení na: věk, zdravotní komorbidita, dysfunkce koncových orgánů.
• Testování funkce plic provedené do 365 dnů před registrací. . Dostatečná plicní funkce podle posouzení primárního zkoušejícího na základě předpokládaných radiačních polí s minimem FEV1 ≥ 0,7 litru nebo ≥ 30 % a DLCO ≥ 30 % s bronchodilatátorem nebo bez něj během 365 dnů před registrací.
• Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
• Hemoglobin ≥9,0 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) 1,5 (nebo 1,0) x (> 1500 na mm3)
• Počet krevních destiček ≥75 x 109/l (>75 000 na mm3)
• Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nevztahuje na účastníky s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo recidivující hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci se svým lékařem.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• Naměřená clearance kreatininu (CL) >30 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu >30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:
• Muži:

CL kreatininu (ml/min) = (hmotnost (kg) x (140 - věk)) / (72 x sérový kreatinin (mg/dl))

• Ženy:

CL kreatininu (ml/min) = (hmotnost (kg) x (140 – věk)) / (72 x sérový kreatinin (mg/dl)) x 0,85

• Subjekty musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný dokument informovaného souhlasu.
• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:
• Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
• Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
• Účastník je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí velká pole hrudní radiační terapie není povolena, s výjimkou rozhodnutí primárního zkoušejícího. Před SBRT do kontralaterální plíce nebo ozařování prsu více než 3 roky předtím je povoleno. Jiné předchozí ozáření hrudníku je povoleno podle uvážení primárního zkoušejícího.
• Předchozí radiační terapie nebo imunoterapie pro současnou diagnózu NSCLC
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
• Ženské účastnice, které jsou těhotné nebo kojící nebo mužské nebo ženské účastnice s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem.
• Anamnéza jiné primární malignity kromě:
• Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 2 roky před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
• Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
• Adekvátně léčený karcinom in situ (tj. prsa) bez známek onemocnění
• Nízkorizikový karcinom prostaty, který byl léčen nebo je aktivně sledován.
• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení
• Účastníci s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
• Účastníci s ireverzibilní toxicitou, u nichž se neočekává, že by se léčba durvalumabem zhoršila, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
• Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP.
• Úsudek zkoušejícího, že účastník není vhodný k účasti ve studii a je nepravděpodobné, že by dodržel studijní postupy, omezení a požadavky

Kritérium specifického vyloučení léku:

• Historie primární imunodeficience
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:
• Účastníci s vitiligem nebo alopecií
• Účastníci s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
• Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
• Účastníci bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
• Účastníci s celiakií kontrolovaní pouze dietou
• Účastníci s předchozí alogenní transplantací kostní dřeně nebo předchozí transplantací pevných orgánů
• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu > 10 mg denně, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [TNF]) během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1. Je však povoleno použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) pro účastníky s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí.
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost účastníka dát písemný informovaný souhlas
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na tuberkulózu v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu hepatitidy B [HBsAg]), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience (pozitivní protilátky proti viru lidské imunodeficience [HIV] 1/2). Účastníci s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (HBV) (definovanou jako přítomnost hlavní protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Účastníci pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV RNA.
• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Účastníci, pokud jsou zapsáni, by neměli dostat živou vakcínu během IP a do 30 dnů po poslední dávce IP.
• Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem a/nebo tremelimumabem bez ohledu na zařazení do léčebné větve.