Protonenbasierte Cardiac Sparing Accelerated Fractionated RadioTherapy in inoperablem NSCLC

Einschlusskriterien:

• ECOG-Leistungsstatus 0-2
• Körpergewicht >30kg
• Voraussichtliche Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
• Muss innerhalb von 90 Tagen nach der Registrierung histologisch oder zytologisch als nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) durch Biopsie bestätigt werden.
• Jede Tumor-PD-L1-Expression ist erlaubt (einschließlich 0 % bis 100 % oder unbekannt zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung)
• AJCC 8. Stufe IIA-IIIC.
• Muss aufgrund der Entscheidung eines Spezialisten oder des Tumorboards als kein Kandidat für eine chirurgische Resektion angesehen werden oder der Teilnehmer lehnt eine Resektion ab. Als inoperabel angesehen zu werden, kann aus beliebigen Gründen vorliegen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Tumorlokalisation, Tumoreigenschaften, operative Risiken, schlechte Lungenfunktion des Teilnehmers, Alter des Teilnehmers oder medizinische Komorbidität.
• Muss durch die Entscheidung des medizinischen Onkologen oder des Tumorgremiums als kein Kandidat für eine gleichzeitige Chemo-Radiochemotherapie auf Cisplatin-Basis angesehen werden oder nicht in der Lage sein, diese zu tolerieren, oder der Teilnehmer lehnt die Chemotherapie ab. Als kein Kandidat für eine Chemotherapie angesehen zu werden, kann folgende Gründe haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Alter, medizinische Komorbidität, Funktionsstörung der Endorgane.
• Lungenfunktionstest innerhalb von 365 Tagen vor der Registrierung durchgeführt. . Ausreichende Lungenfunktion, wie vom Hauptprüfarzt basierend auf erwarteten Strahlungsfeldern beurteilt, mit einem Minimum von FEV1 ≥ 0,7 Liter oder ≥ 30 % und DLCO ≥ 30 % mit oder ohne Bronchodilatator innerhalb von 365 Tagen vor der Registrierung.
• Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:
• Hämoglobin ≥9,0 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1,5 (oder 1,0) x (> 1500 pro mm3)
• Thrombozytenzahl ≥75 x 109/l (>75.000 pro mm3)
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Teilnehmer mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend unkonjugiert ohne Hämolyse oder Leberpathologie ist), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 30 ml/min oder Berechnete Kreatinin-CL > 30 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Sammelurin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:
• Männchen:

Kreatinin CL (ml/min) = (Gewicht (kg) x (140 – Alter)) / (72 x Serumkreatinin (mg/dl))

• Weibchen:

Kreatinin CL (ml/min) = (Gewicht (kg) x (140 – Alter)) / (72 x Serumkreatinin (mg/dl)) x 0,85

• Die Probanden müssen in der Lage sein, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.
• Nachweis des postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest für weibliche prämenopausale Teilnehmerinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:
• Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
• Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren würden als postmenopausal angesehen, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine durch Chemotherapie induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation > 1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie) unterzogen hat.
• Der Teilnehmer ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

• Eine vorherige Großfeld-Thorax-Strahlentherapie ist nicht erlaubt, außer nach Ermessen des primären Prüfarztes. Eine vorherige SBRT zur kontralateralen Lungen- oder Brustbestrahlung, die mehr als 3 Jahre zurückliegt, ist zulässig. Eine andere vorherige Bestrahlung des Thorax ist nach Ermessen des Hauptuntersuchers zulässig.
• Vorherige Strahlentherapie oder Immuntherapie für die aktuelle Diagnose von NSCLC
• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
• Weibliche Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:
• Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 2 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
• Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Angemessen behandeltes Carcinoma in situ (d.h. Brust) ohne Anzeichen einer Krankheit
• Niedrigrisiko-Prostatakrebs, der behandelt wurde oder aktiv überwacht wird.
• Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten
• Teilnehmer mit einer Neuropathie ≥ 2. Grades werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.
• Teilnehmer mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt aufgenommen werden.
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis.
• Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Teilnehmer für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass der Teilnehmer die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen wahrscheinlich nicht einhalten wird

Medikamentspezifisches Ausschlusskriterium:

• Geschichte der primären Immunschwäche
• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:
• Teilnehmer mit Vitiligo oder Alopezie
• Teilnehmer mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die auf Hormonersatz stabil sind
• Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
• Teilnehmer ohne aktive Krankheit in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
• Teilnehmer mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden
• Teilnehmer mit vorheriger allogener Knochenmarktransplantation oder vorheriger Transplantation solider Organe
• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison > 10 mg täglich, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) ist jedoch bei Teilnehmern mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz erlaubt.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Untersuchung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde sowie Tuberkulosetests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus (positive Human Immunodeficiency Virus [HIV] 1/2 Antikörper). Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer vergangenen oder abgeklungenen Hepatitis-B-(HBV-)Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg). Teilnehmer, die positiv für Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerase-Kettenreaktion für HCV-RNA negativ ist.
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Teilnehmer sollten, sofern sie eingeschrieben sind, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.
• Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Durvalumab- und/oder Tremelimumab-Studie, unabhängig von der Zuordnung zum Behandlungsarm.