Radioterapia fracionada acelerada com preservação cardíaca baseada em prótons em NSCLC irressecável

Critério de inclusão:

• Status de desempenho ECOG 0-2
• Peso Corporal >30kg
• Deve ter expectativa de vida prevista de pelo menos 12 semanas
• Deve ser histologicamente ou citologicamente confirmado como câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC) confirmado por biópsia dentro de 90 dias após o registro.
• Qualquer expressão de PD-L1 tumoral é permitida (incluindo 0% a 100% ou desconhecido no momento da inscrição no estudo)
• AJCC 8ª Etapa IIA-IIIC.
• Deve ser considerado por decisão do especialista ou do conselho de tumores como não candidato à ressecção cirúrgica ou o participante recusa a ressecção. Ser considerado irressecável pode ser por qualquer motivo, incluindo, entre outros: localização do tumor, características do tumor, riscos operatórios, má função pulmonar do participante, idade do participante ou comorbidade médica.
• Deve ser considerado pelo oncologista médico ou pela decisão do conselho de tumores como não candidato ou capaz de tolerar a terapia de quimiorradiação concomitante dupla baseada em cisplatina padrão ou o participante recusa a quimioterapia. Ser considerado não candidato a quimioterapia pode ser por qualquer motivo, incluindo, mas não limitado a: idade, comorbidade médica, disfunção de órgãos-alvo.
• Testes de função pulmonar realizados até 365 dias antes do registro. . Função pulmonar suficiente conforme julgada pelo investigador principal com base em campos de radiação antecipados, com um mínimo de VEF1 ≥ 0,7 litro ou ≥ 30% e DLCO ≥ 30% com ou sem broncodilatador dentro de 365 dias antes do registro.
• Órgão normal adequado e função medular conforme definido abaixo:
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) 1,5 (ou 1,0) x (> 1500 por mm3)
• Contagem de plaquetas ≥75 x 109/L (>75.000 por mm3)
• Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN). Isso não se aplica a participantes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superior institucional do normal
• Depuração de creatinina medida (CL) >30 mL/min ou CL de creatinina calculada >30 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina:
• Homens:

Creatinina CL (mL/min) = (Peso (kg) x (140 - Idade)) / (72 x creatinina sérica (mg/dL))

• Fêmeas:

Creatinina CL (mL/min) = (Peso (kg) x (140 - Idade)) / (72 x creatinina sérica (mg/dL)) x 0,85

• Os sujeitos devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para mulheres participantes na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:
• Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
• Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
• O participante deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

• A radioterapia torácica de grande campo anterior não é permitida, exceto a critério do investigador principal. SBRT anterior ao pulmão contralateral ou radiação da mama há mais de 3 anos é permitida. Outras radiações torácicas prévias são permitidas a critério do investigador principal.
• Radioterapia prévia ou imunoterapia para diagnóstico atual de NSCLC
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional
• Participantes do sexo feminino grávidas ou amamentando ou participantes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe.
• História de outra malignidade primária, exceto por:
• Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥2 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência
• Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
• Carcinoma in situ adequadamente tratado (i.e. mama) sem evidência de doença
• Câncer de próstata de baixo risco que foi tratado ou está sob vigilância ativa.
• Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão
• Os participantes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
• Os participantes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
• Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP.
• Julgamento do investigador de que o participante não é adequado para participar do estudo e é improvável que o participante cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo

Critério de exclusão específico de medicamentos:

• História de imunodeficiência primária
• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:
• Participantes com vitiligo ou alopecia
• Participantes com hipotireoidismo (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal
• Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
• Participantes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
• Participantes com doença celíaca controlada apenas por dieta
• Participantes com transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão sólido prévio
• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona > 10 mg por dia, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [TNF]) dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1. No entanto, é permitido o uso de corticosteróides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para participantes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do participante de dar consentimento informado por escrito
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg]), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos positivos do vírus da imunodeficiência humana [HIV] 1/2). Os participantes com infecção passada ou curada por hepatite B (HBV) (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Os participantes positivos para anticorpos da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para o RNA do HCV.
• Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os participantes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
• Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe e/ou tremelimumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.