Radioterapia fraccionada acelerada con ahorro cardíaco basada en protones en NSCLC irresecable

Criterios de inclusión:

• Estado funcional ECOG 0-2
• Peso corporal >30 kg
• Debe tener una expectativa de vida anticipada de al menos 12 semanas.
• Debe confirmarse histológica o citológicamente que se trata de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) confirmado por biopsia dentro de los 90 días posteriores al registro.
• Se permite cualquier expresión tumoral de PD-L1 (incluido del 0 % al 100 %, o desconocido en el momento de la inscripción en el estudio)
• AJCC 8ª Etapa IIA-IIIC.
• Debe ser considerado por decisión del especialista o de la junta de tumores que no es candidato para la resección quirúrgica o el participante se niega a la resección. Se puede considerar irresecable por cualquier motivo, incluidos, entre otros, la ubicación del tumor, las características del tumor, los riesgos operativos, la función pulmonar deficiente del participante, la edad del participante o la comorbilidad médica.
• El oncólogo médico o la decisión de la junta de tumores debe considerar que no es candidato para la terapia de quimiorradioterapia concurrente doble estándar basada en cisplatino o que no puede tolerarla, o el participante rechaza la quimioterapia. Ser considerado no candidato a quimioterapia puede deberse a cualquier motivo, incluidos, entre otros: edad, comorbilidad médica, disfunción de órganos diana.
• Pruebas de función pulmonar realizadas dentro de los 365 días anteriores al registro. . Función pulmonar suficiente a juicio del investigador principal en función de los campos de radiación previstos, con un mínimo de FEV1 ≥ 0,7 litros o ≥ 30 % y DLCO ≥ 30 % con o sin broncodilatador en los 365 días anteriores al registro.
• Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 1,5 (o 1,0) x (> 1500 por mm3)
• Recuento de plaquetas ≥75 x 109/L (>75.000 por mm3)
• Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal institucional (ULN). Esto no se aplicará a los participantes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes se les permitirá consultar con su médico.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x límite superior institucional de la normalidad
• Depuración de creatinina medida (CL) >30 ml/min o CL de creatinina calculada >30 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina:
• Hombres:

Creatinina CL (mL/min) = (Peso (kg) x (140 - Edad)) / (72 x creatinina sérica (mg/dL))

• Hembras:

CL de creatinina (mL/min) = (Peso (kg) x (140 - Edad)) / (72 x creatinina sérica (mg/dL)) x 0,85

• Los sujetos deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para participantes femeninas premenopáusicas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:
• Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
• Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
• El participante está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

• No se permite la radioterapia torácica de campo grande previa, excepto a discreción del investigador principal. Se permite SBRT previa al pulmón contralateral o radiación mamaria con más de 3 años de anterioridad. Se permite otra radiación torácica previa a discreción del investigador principal.
• Radioterapia previa o inmunoterapia para el diagnóstico actual de NSCLC
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
• Participantes mujeres que están embarazadas o amamantando o participantes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la selección hasta 90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab.
• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:
• Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 2 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
• Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
• Carcinoma in situ adecuadamente tratado (es decir, mama) sin evidencia de enfermedad
• Cáncer de próstata de bajo riesgo que ha sido tratado o está en vigilancia activa.
• Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión
• Los participantes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
• Los participantes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerbe por el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP.
• Juicio del investigador de que el participante no es apto para participar en el estudio y es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.

Criterio de exclusión específico del medicamento:

• Historia de inmunodeficiencia primaria
• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:
• Participantes con vitíligo o alopecia
• Participantes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
• Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
• Se pueden incluir participantes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
• Participantes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta
• Participantes con trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órganos sólidos
• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona > 10 mg diarios, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral [TNF]) dentro de las 2 semanas previas al ciclo 1, día 1. Sin embargo, se permite el uso de corticosteroides y mineralocorticoides inhalados (p. ej., fludrocortisona) para participantes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento del requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del participante para dar su consentimiento informado por escrito
• Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos positivos contra el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH] 1/2). Los participantes con una infección por hepatitis B (VHB) pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los participantes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los participantes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
• Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico previo de durvalumab y/o tremelimumab independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.