Radioterapia frazionata accelerata con risparmio cardiaco a base di protoni nel NSCLC non resecabile

Criterio di inclusione:

• Performance status ECOG 0-2
• Peso corporeo >30 kg
• Deve avere un'aspettativa di vita prevista di almeno 12 settimane
• Deve essere istologicamente o citologicamente confermato essere carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) confermato dalla biopsia entro 90 giorni dalla registrazione.
• È consentita qualsiasi espressione tumorale PD-L1 (incluso dallo 0% al 100% o sconosciuto al momento dell'arruolamento nello studio)
• AJCC 8a Fase IIA-IIIC.
• Deve essere considerato dalla decisione dello specialista o del comitato dei tumori di non essere un candidato per la resezione chirurgica o il partecipante rifiuta la resezione. Essere considerato non resecabile può essere per qualsiasi motivo, inclusi ma non limitati a: posizione del tumore, caratteristiche del tumore, rischi operativi, scarsa funzionalità polmonare del partecipante, età del partecipante o comorbilità medica.
• Deve essere ritenuto dalla decisione dell'oncologo medico o del consiglio dei tumori di non essere un candidato o in grado di tollerare la terapia chemioradioterapica concomitante a base di cisplatino standard o il partecipante rifiuta la chemioterapia. Essere considerato non candidato alla chemioterapia può essere per qualsiasi motivo, inclusi ma non limitati a: età, comorbilità medica, disfunzione d'organo terminale.
• Test di funzionalità polmonare eseguito entro 365 giorni prima della registrazione. . Funzionalità polmonare sufficiente secondo il giudizio dello sperimentatore primario sulla base dei campi di radiazione previsti, con un minimo di FEV1 ≥ 0,7 litri o ≥ 30% e DLCO ≥ 30% con o senza broncodilatatore entro 365 giorni prima della registrazione.
• Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:
• Emoglobina ≥9,0 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1,5 (o 1,0) x (> 1500 per mm3)
• Conta piastrinica ≥75 x 109/L (>75.000 per mm3)
• Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale istituzionale (ULN). Ciò non si applicherà ai partecipanti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo previa consultazione con il proprio medico.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Clearance della creatinina misurata (CL) >30 ml/min o CL creatinina calcolata >30 ml/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:
• Maschi:

Creatinina CL (mL/min) = (Peso (kg) x (140 - Età)) / (72 x creatinina sierica (mg/dL))

• Femmine:

Creatinina CL (mL/min) = (Peso (kg) x (140 - Età)) / (72 x creatinina sierica (mg/dL)) x 0,85

• I soggetti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le partecipanti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:
• Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
• Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni >1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
• - Il partecipante è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

• La precedente radioterapia toracica ad ampio campo non è consentita se non a discrezione del ricercatore primario. È consentita una precedente SBRT al polmone controlaterale o radioterapia al seno superiore a 3 anni prima. Altre radiazioni toraciche precedenti sono consentite a discrezione dell'investigatore primario.
• Precedente radioterapia o immunoterapia per la diagnosi attuale di NSCLC
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
• Partecipanti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o partecipanti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia.
• Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:
• Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥2 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva
• Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
• Carcinoma in situ adeguatamente trattato (es. seno) senza evidenza di malattia
• Cancro alla prostata a basso rischio che è stato trattato o è sottoposto a sorveglianza attiva.
• Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione
• I partecipanti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
• I partecipanti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente venga esacerbata dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
• Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP.
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il partecipante non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il partecipante rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio

Criterio di esclusione specifico del farmaco:

• Storia di immunodeficienza primaria
• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:
• Partecipanti con vitiligine o alopecia
• - Partecipanti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con la sostituzione ormonale
• Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
• I partecipanti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
• Partecipanti con malattia celiaca controllata solo dalla dieta
• - Partecipanti con precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organi solidi
• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone > 10 mg al giorno, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [TNF]) entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1. Tuttavia, è consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria e mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone) per i partecipanti con ipotensione ortostatica o insufficienza adrenocorticale.
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del partecipante di fornire il consenso informato scritto
• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (virus dell'immunodeficienza umana positiva [HIV] 1/2 anticorpi). I partecipanti con un'infezione da epatite B (HBV) passata o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei. I partecipanti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i partecipanti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo mentre ricevono IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
• Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab e/o tremelimumab indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento.