Proton alapú szívkímélő gyorsított frakcionált radioterápia nem reszekálható NSCLC-ben

Bevételi kritériumok:

• ECOG teljesítmény állapota 0-2
• Testtömeg >30 kg
• A várható élettartamnak legalább 12 hétnek kell lennie
• A regisztrációt követő 90 napon belül biopsziával szövettani vagy citológiailag igazolni kell, hogy nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC).
• Bármilyen tumor PD-L1 expresszió megengedett (beleértve a 0%-tól 100%-ig terjedő értéket, vagy a vizsgálatba való felvételkor nem ismert)
• AJCC 8. szakasz IIA-IIIC.
• Szakorvosi vagy tumorbizottsági határozattal úgy kell tekinteni, hogy nem jelölt sebészeti reszekcióra, vagy a résztvevő megtagadja a reszekciót. Bármilyen okból nem reszekálhatónak minősülhet, beleértve, de nem kizárólagosan: a daganat elhelyezkedését, a daganat jellemzőit, a műtéti kockázatokat, a résztvevő rossz tüdőfunkcióját, a résztvevő életkorát vagy az orvosi komorbiditást.
• Az orvosi onkológus vagy a tumorbizottság döntése alapján úgy kell tekinteni, hogy nem jelölt vagy nem képes elviselni a standard ciszplatina alapú dupla egyidejű kemosugárkezelést, vagy a résztvevő megtagadja a kemoterápiát. Bármilyen okból nem minősül kemoterápiás jelöltnek, ideértve, de nem kizárólagosan: életkor, orvosi kísérőbetegség, végszervi diszfunkció.
• A regisztrációt megelőző 365 napon belül végzett tüdőfunkciós vizsgálat. . Megfelelő tüdőfunkció az elsődleges vizsgáló által a várható sugárzási mezők alapján, minimum FEV1 ≥ 0,7 liter vagy ≥ 30% és DLCO ≥ 30% hörgőtágítóval vagy anélkül a regisztrációt megelőző 365 napon belül.
• Megfelelő normál szerv- és csontvelőműködés az alábbiak szerint:
• Hemoglobin ≥9,0 g/dl
• Abszolút neutrofilszám (ANC) 1,5 (vagy 1,0) x (> 1500/mm3)
• Thrombocytaszám ≥75 x 109/L (>75 000/mm3)
• A szérum bilirubin ≤1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN). Ez nem vonatkozik a megerősített Gilbert-szindrómában (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely túlnyomórészt nem konjugált hemolízis vagy májpatológia hiányában) szenvedő résztvevőkre, akik csak orvosukkal konzultálva engedélyezettek.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x a normál intézményi felső határ
• Mért kreatinin-clearance (CL) >30 ml/perc vagy számított kreatinin-CL>30 ml/perc a Cockcroft-Gault képlettel (Cockcroft és Gault 1976) vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához:
• Férfiak:

Kreatinin CL (mL/perc) = (Tömeg (kg) x (140 – életkor)) / (72 x szérum kreatinin (mg/dl))

• Nők:

Kreatinin CL (mL/perc) = (Tömeg (kg) x (140 - életkor)) / (72 x szérum kreatinin (mg/dl)) x 0,85

• Az alanyoknak képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék és aláírják az írásos beleegyező nyilatkozatot.
• A menopauza utáni állapot vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka a menopauza előtti nőknél. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:
• Az 50 év alatti nőket akkor kell posztmenopauzásnak tekinteni, ha az exogén hormonkezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményben vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás vagy méheltávolítás).
• Az 50 évesnél idősebb nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy kemoterápia okozta menopauza volt az utolsó > 1 éve menstruált, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás, bilaterális salpingectomia vagy méheltávolítás).
• A résztvevő hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.

Kizárási kritériumok:

• Korábbi nagymezős mellkasi sugárterápia nem megengedett, kivéve az elsődleges vizsgáló döntése alapján. A kontralaterális tüdő- vagy emlősugárzást megelőzően 3 évvel korábban megengedett. Egyéb előzetes mellkasi besugárzás az elsődleges vizsgáló belátása szerint megengedett.
• Előzetes sugárterápia vagy immunterápia az NSCLC jelenlegi diagnosztizálására
• Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (beavatkozás nélküli) klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat követési időszakában
• Női résztvevők, akik terhesek vagy szoptatnak, vagy reproduktív potenciállal rendelkező férfi vagy női résztvevők, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a durvalumab monoterápia utolsó adagját követő 90 napig.
• Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve:
• Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amely nem ismert aktív betegséget ≥2 évvel az IP első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata
• Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
• Megfelelően kezelt carcinoma in situ (pl. mell) betegségre utaló jelek nélkül
• Kezelt vagy aktív felügyelet alatt álló alacsony kockázatú prosztatarák.
• Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE Grade ≥2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket
• A ≥2 fokozatú neuropátiában szenvedő résztvevőket eseti alapon értékelik a vizsgáló orvossal folytatott konzultációt követően.
• Azok a résztvevők, akiknél visszafordíthatatlan toxicitás ésszerűen nem várható, hogy súlyosbodjon a durvalumab-kezelés, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vehetők fel.
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló meghatározása szerint) az IP első adagját megelőző 28 napon belül.
• A vizsgáló döntése, amely szerint a résztvevő alkalmatlan a vizsgálatban való részvételre, és a résztvevő valószínűleg nem tesz eleget a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek

Gyógyszerspecifikus kizárási kritérium:

• Primer immunhiány kórtörténetében
• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos rendellenességek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis-szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitisszel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:
• Vitiligóban vagy alopeciában szenvedők
• A pajzsmirigy alulműködésben szenvedő (pl. Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek stabilak a hormonpótlásban
• Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
• Azok a résztvevők, akik az elmúlt 5 évben nem szenvedtek aktív betegséget, bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
• Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
• Korábban allogén csontvelő-transzplantáción vagy szilárd szervátültetésen átesett résztvevők
• Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan napi 10 mg-nál nagyobb prednizont, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és tumor nekrózis faktor [TNF] szereket) az 1. ciklus 1. napját megelőző 2 héten belül. Az inhalációs kortikoszteroidok és mineralokortikoidok (pl. fludrokortizon) alkalmazása azonban megengedett ortosztatikus hipotenzióban vagy mellékvesekéreg-elégtelenségben szenvedő betegeknél.
• Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy a vizsgált gyógyszer bármely segédanyagával szemben.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az intersticiális tüdőbetegséget, a hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növeli a mellékhatások előfordulásának kockázatát, vagy veszélyezteti a résztvevő írásbeli, tájékozott beleegyezését.
• Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai anamnézist, a fizikális vizsgálatot és a radiográfiai leleteket, valamint a tuberkulózis vizsgálatát a helyi gyakorlatnak megfelelően), hepatitis B (ismerten pozitív hepatitis B felszíni antigén [HBsAg] eredmény), hepatitis C vagy humán immunhiány vírus (pozitív humán immundeficiencia vírus [HIV] 1/2 antitestek). Azok a résztvevők, akiknek korábban volt hepatitis B (HBV) fertőzésük vagy megszűntek (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként határozzák meg) jogosultak. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív résztvevők csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
• Élő attenuált vakcina kézhezvétele az IP első adagját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: A résztvevők, ha beiratkoztak, nem kaphatnak élő vakcinát, amíg IP-t kapnak, és legfeljebb 30 nappal az utolsó IP-dózis után.
• Korábbi randomizálás vagy kezelés egy korábbi durvalumab és/vagy tremelimumab klinikai vizsgálatban, függetlenül a kezelési ág kijelölésétől.