Op protonen gebaseerde cardiale spaarzame versnelde gefractioneerde radiotherapie bij inoperabele NSCLC

Inclusiecriteria:

• ECOG-prestatiestatus 0-2
• Lichaamsgewicht >30kg
• Moet een verwachte levensverwachting van ten minste 12 weken hebben
• Moet histologisch of cytologisch worden bevestigd als niet-kleincellige longkanker (NSCLC), bevestigd door biopsie binnen 90 dagen na registratie.
• Elke tumor PD-L1-expressie is toegestaan ​​(inclusief 0% tot 100%, of onbekend op het moment van inschrijving in het onderzoek)
• AJCC 8e fase IIA-IIIC.
• Moet door een beslissing van de specialist of het tumorboard worden beschouwd als geen kandidaat voor chirurgische resectie of de deelnemer weigert resectie. Het kan om welke reden dan ook als inoperabel worden beschouwd, inclusief maar niet beperkt tot: tumorlocatie, tumorkenmerken, operatierisico's, slechte longfunctie van de deelnemer, leeftijd van de deelnemer of medische comorbiditeit.
• Moet door de medisch-oncoloog of het tumorboard worden geacht geen kandidaat te zijn voor of in staat te zijn standaard cisplatinum-gebaseerde doublet gelijktijdige chemoradiatietherapie te verdragen of de deelnemer weigert chemotherapie. Het kan om welke reden dan ook worden beschouwd als geen kandidaat voor chemotherapie, inclusief maar niet beperkt tot: leeftijd, medische comorbiditeit, disfunctie van eindorganen.
• Longfunctietesten uitgevoerd binnen 365 dagen voorafgaand aan registratie. . Voldoende longfunctie zoals beoordeeld door de hoofdonderzoeker op basis van verwachte stralingsvelden, met minimaal FEV1 ≥ 0,7 liter of ≥ 30% en DLCO ≥ 30% met of zonder bronchodilatator binnen 365 dagen voorafgaand aan registratie.
• Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:
• Hemoglobine ≥9,0 g/dl
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) 1,5 (of 1,0) x (> 1500 per mm3)
• Aantal bloedplaatjes ≥75 x 109/L (>75.000 per mm3)
• Serumbilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Dit is niet van toepassing op deelnemers met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is in afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen worden toegelaten in overleg met hun arts.
• AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤2,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Gemeten creatinineklaring (CL) >30 ml/min of berekende creatinine CL>30 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van creatinineklaring:
• reuen:

Creatinine CL (ml/min) = (Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd)) / (72 x serumcreatinine (mg/dL))

• Vrouwtjes:

Creatinine CL (ml/min) = (Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd)) / (72 x serumcreatinine (mg/dL)) x 0,85

• Proefpersonen moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale deelnemers. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:
• Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
• Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
• De deelnemer is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande thoracale radiotherapie met een groot veld is niet toegestaan, behalve naar goeddunken van de hoofdonderzoeker. Voorafgaande SBRT aan contralaterale long- of borstbestraling langer dan 3 jaar voorafgaand is toegestaan. Andere voorafgaande thoracale bestraling is toegestaan ​​naar goeddunken van de hoofdonderzoeker.
• Eerdere bestralingstherapie of immunotherapie voor de huidige diagnose van NSCLC
• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie
• Vrouwelijke deelnemers die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke deelnemers die zich kunnen voortplanten en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie.
• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:
• Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥2 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op herhaling
• Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
• Adequaat behandeld carcinoom in situ (d.w.z. borst) zonder tekenen van ziekte
• Prostaatkanker met een laag risico die is behandeld of actief wordt gecontroleerd.
• Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE-graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria
• Deelnemers met graad ≥2 neuropathie zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
• Deelnemers met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.
• Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP.
• Oordeel van de onderzoeker dat de deelnemer ongeschikt is om deel te nemen aan het onderzoek en dat het onwaarschijnlijk is dat de deelnemer voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten

Medicatiespecifiek uitsluitingscriterium:

• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie
• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:
• Deelnemers met vitiligo of alopecia
• Deelnemers met hypothyreoïdie (bijvoorbeeld na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
• Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
• Deelnemers zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
• Deelnemers met coeliakie onder controle door alleen een dieet
• Deelnemers met eerdere allogene beenmergtransplantatie of eerdere solide orgaantransplantatie
• Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison > 10 mg per dag, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor [TNF]) binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1. Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) is echter toegestaan ​​voor deelnemers met orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie.
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de onderzoeksvereiste beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de deelnemer om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen
• Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en testen op tuberculose in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief hepatitis B-oppervlakte-antigeen [HBsAg] resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (positieve humaan immunodeficiëntievirus [HIV] 1/2 antilichamen). Deelnemers met een vroegere of verdwenen hepatitis B (HBV)-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Deelnemers die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Deelnemers, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
• Eerdere randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab en/of tremelimumab, ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm.