Протонная кардиосберегающая ускоренная фракционная радиотерапия при нерезектабельном НМРЛ

Критерии включения:

• Состояние производительности ECOG 0-2
• Масса тела> 30 кг
• Ожидаемая продолжительность жизни должна быть не менее 12 недель.
• Должен быть гистологически или цитологически подтвержден немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), подтвержденный биопсией в течение 90 дней после регистрации.
• Допускается любая экспрессия опухолевого PD-L1 (в том числе от 0% до 100% или неизвестная на момент включения в исследование)
• AJCC 8 этап IIA-IIIC.
• Должно быть признано специалистом или комиссией по онкологическим заболеваниям не кандидатом на хирургическую резекцию, или участник отказывается от резекции. Признание неоперабельным может быть по любой причине, включая, помимо прочего: расположение опухоли, характеристики опухоли, операционные риски, плохую функцию легких участника, возраст участника или сопутствующие заболевания.
• Должен быть сочтен решением медицинского онколога или совета по онкологическим заболеваниям не быть кандидатом или неспособным переносить стандартную химиолучевую терапию на основе цисплатина, или участник отказывается от химиотерапии. Быть признанным не кандидатом на химиотерапию может быть по любой причине, включая, помимо прочего: возраст, сопутствующие заболевания, дисфункцию органов-мишеней.
• Исследование функции легких проводится в течение 365 дней до регистрации. . Достаточная функция легких, по оценке основного исследователя на основе ожидаемых полей облучения, с минимумом ОФВ1 ≥ 0,7 литра или ≥ 30% и DLCO ≥ 30% с бронхолитиками или без них в течение 365 дней до регистрации.
• Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:
• Гемоглобин ≥9,0 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) 1,5 (или 1,0) x (> 1500 на мм3)
• Количество тромбоцитов ≥75 x 109/л (>75 000 на мм3)
• Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН). Это не относится к участникам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации со своим врачом.
• АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 x установленный верхний предел нормы
• Измеренный клиренс креатинина (КК) >30 мл/мин или расчетный клиренс креатинина >30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем сбора мочи за 24 часа для определения клиренса креатинина:
• Кобели:

CL креатинина (мл/мин) = (вес (кг) x (140 - возраст)) / (72 x креатинин сыворотки (мг/дл))

• Женщины:

CL креатинина (мл/мин) = (вес (кг) x (140 - возраст)) / (72 x креатинин сыворотки (мг/дл)) x 0,85

• Субъекты должны иметь способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:
• Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
• Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
• Участник желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

• Предварительная лучевая терапия в области грудной клетки не допускается, кроме как по усмотрению главного исследователя. Разрешено предварительное облучение контралатерального легкого или молочной железы более чем за 3 года до SBRT. Другое предварительное грудное облучение допускается по усмотрению основного исследователя.
• Предшествующая лучевая терапия или иммунотерапия для текущего диагноза НМРЛ
• Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.
• Участники женского пола, которые беременны или кормят грудью, или участники мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом.
• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:
• Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥2 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива
• Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
• Адекватно пролеченная карцинома in situ (т.е. груди) без признаков заболевания
• Рак предстательной железы низкого риска, который лечился или находится под активным наблюдением.
• Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения
• Участники с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
• Участники с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
• Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения.
• Суждение исследователя о том, что участник не подходит для участия в исследовании и вряд ли участник будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования

Специфический критерий исключения лекарственных средств:

• История первичного иммунодефицита
• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:
• Участники с витилиго или алопецией
• Участники с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии.
• Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
• Участники без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
• Участники с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• Участники с предшествующей аллогенной трансплантацией костного мозга или предшествующей трансплантацией паренхиматозных органов
• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон > 10 мг в день, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [ФНО]) в течение 2 недель до цикла 1, день 1. Однако разрешено использование ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизона) у участников с ортостатической гипотензией или надпочечниковой недостаточностью.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность участника дать письменное информированное согласие
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]), гепатит С или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к вирусу иммунодефицита человека [ВИЧ] 1/2). Участники с перенесенной или разрешенной инфекцией гепатита В (HBV) (определяемой как наличие основного антитела к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Участники с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание. Участники, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
• Предшествующая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба и/или тремелимумаба независимо от назначения группы лечения.