Trametinib a hydroxychlorochin v léčbě pacientů s rakovinou pankreatu (THREAD)

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt s histologicky potvrzeným metastatickým nebo lokálně pokročilým, neresekovatelným karcinomem pankreatu
• Subjekt je ochoten poskytnout základní biopsii.
• POUZE EXPANZNÍ KOHORA: Subjekt musel pokročit během nebo po dvou liniích standardní péče nebo odmítl možnosti standardní péče.
• Subjekt musí mít onemocnění měřitelné počítačovou tomografií (CT) podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Subjekt musí být schopen a ochoten podstoupit hodnocení onemocnění během studie a po ní, pokud je odstraněn z jiného důvodu, než je progrese
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Počet krevních destiček >= 100 x 10^9/l
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Hladina celkového bilirubinu =< 1,5 x horní hranice normálního rozmezí (ULN).
• Hladiny aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT) =< 3 x ULN. Pacienti s metastázami v játrech budou moci být zařazeni s hladinami AST a ALT < 5 x ULN
• Odhadovaná clearance kreatininu >= 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (nebo místní standardní institucionální metody)
• Negativní těhotenský test v séru nebo moči při screeningu žen ve fertilním věku
• Vysoce účinná antikoncepce pro muže i ženy v průběhu studie a po dobu alespoň 4 měsíců po posledním podání studijní léčby
• Obnova na výchozí stav nebo =< stupeň 1 Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) verze (v) 5.0 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou nežádoucí účinky (AE) klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas a ochotu podepsat schválený formulář souhlasu, který je v souladu s federálními a institucionálními směrnicemi

Kritéria vyloučení:

• Subjekt, který dostal systémovou antineoplastickou terapii (včetně nekonjugovaných terapeutických protilátek a toxinových imunokonjugátů) nebo jakoukoli hodnocenou terapii během 2 týdnů nebo během 5 poločasů hodnocené terapie před zahájením studijní léčby, podle toho, co je kratší.
• Subjekt, který dostal radioterapii během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Během této doby je povolena lokalizovaná radiační terapie pro léčbu symptomatických kostních metastáz
• Jedinci, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok =< 3 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotavili z vedlejších účinků takového postupu
• Pacienti s mnohočetnými primárními malignitami mohou být zařazeni, pokud nádor (nádory) nepankreatického duktálního adenokarcinomu (PDAC) nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného režimu, jak stanovil ošetřující zkoušející, a nevyžadují aktivní léčbu
• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Vhodní jedinci musí být neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy v době první dávky studijní léčby
• Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální žíly (RVO) nebo současné rizikové faktory pro RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity nebo hyperkoagulačních syndromů)
• Anamnéza aktivního velkého krvácení.
• Pacienti, u kterých je tromboembolická profylaxe z lékařského hlediska kontraindikována podle hodnocení ošetřujícího zkoušejícího.

• Současné důkazy o nekontrolovaném, významném interkurentním onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy:

    • Městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 New York Heart Association, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.
    • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 3 měsíců před první dávkou. Přítomnost asymptomatické trombózy portální žíly nebude bránit účasti ve studii.
  • Deficit glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD) v anamnéze
  • Historie záchvatů
  • Pacienti, kteří plánují po první dávce studijní léčby zahájit nový režim usilovného cvičení. Svalové aktivity, jako je namáhavé cvičení, které mohou vést k významnému zvýšení hladin plazmatické kreatinkinázy (CK), by se měly během studijní léčby vyvarovat
  • Pacienti s neuromuskulárními poruchami spojenými se zvýšenou CK (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie)
  • Poškození gastrointestinálních funkcí nebo gastrointestinální onemocnění (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nevolnost, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva, které podle úsudku hlavního výzkumníka [PI] mohou narušit absorpci studovaných léků)
  • Jakákoli jiná podmínka, která by ve vyšetřovateli úsudek, kontraindikovat účast pacienta v klinické studii kvůli obavám o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie, např. infekce/zánět, střevní obstrukce, neschopnost spolknout léky. /psychické problémy atd
• Screeningem korigovaný QT interval Fridericií (QTcF) > 500 ms
• Známý virus lidské imunodeficience (HIV), pokud pacient není na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou zátěží do 6 měsíců, je způsobilý pro tuto studii
• Známý chronický virus hepatitidy B, pokud není virová zátěž virem hepatitidy B (HBV) nezjistitelná
• Známá anamnéza infekce virem hepatitidy C (HCV), pokud nebyla léčena a vyléčena; pro pacienty s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Zdravotní, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, které mohou ohrozit schopnost pacienta porozumět informacím o pacientovi, dát informovaný souhlas, dodržovat protokol studie nebo dokončit studii
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG)
• Sexuálně aktivní muži, kteří nejsou ochotni používat kondom během pohlavního styku během užívání drogy a po dobu 4 měsíců po ukončení léčby. Muži po vazektomii musí také používat kondom, aby se zabránilo dodávání léku prostřednictvím semenné tekutiny.
• Známá předchozí těžká přecitlivělost na hodnocený přípravek nebo kteroukoli složku v jeho formulacích, včetně známých závažných reakcí přecitlivělosti na monoklonální protilátky (National Cancer institute [NCI] CTCAE v5.0 stupeň >= 3)