Траметиниб и гидроксихлорохин в лечении больных раком поджелудочной железы (THREAD)

Критерии включения:

• Субъект с гистологически подтвержденной метастатической или местно-распространенной нерезектабельной карциномой поджелудочной железы
• Субъект готов предоставить исходную биопсию.
• ТОЛЬКО ДЛЯ РАСШИРЕННОЙ КОГОРТЫ: Субъект должен прогрессировать во время или после двух стандартных линий лечения или отказаться от стандартных вариантов лечения.
• Субъект должен иметь заболевание, поддающееся измерению с помощью компьютерной томографии (КТ) в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• Субъект должен иметь возможность и желание пройти оценку заболевания во время исследования и после него, если его удалят по причине, отличной от прогрессирования.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л
• Количество тромбоцитов >= 100 x 10^9/л
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Общий уровень билирубина = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) = < 3 x ВГН. Пациенты с метастазами в печень будут допущены к регистрации с уровнями АСТ и АЛТ < 5 x ВГН.
• Расчетный клиренс креатинина >= 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (или стандартному методу местного учреждения)
• Отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче при скрининге женщин детородного возраста
• Высокоэффективная контрацепция как для мужчин, так и для женщин на протяжении всего исследования и в течение как минимум 4 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.
• Восстановление до исходного уровня или =< степени 1 по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) версии (v) 5.0 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления (НЯ) являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
• Способен предоставить информированное согласие и готов подписать утвержденную форму согласия, которая соответствует федеральным и институциональным правилам.

Критерий исключения:

• Субъект, получивший системную противоопухолевую терапию (включая неконъюгированные терапевтические антитела и иммуноконъюгаты токсина) или любую исследуемую терапию в течение 2 недель или в течение 5 периодов полураспада исследуемой терапии до начала исследуемого лечения, в зависимости от того, что короче.
• Субъект, получивший лучевую терапию в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. В этот период разрешена локальная лучевая терапия для лечения симптоматических метастазов в кости.
• Субъекты, перенесшие серьезную операцию =< 3 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой процедуры.
• Пациенты с множественными первичными злокачественными новообразованиями могут быть включены в исследование, если опухоль(и) аденокарциномы протоков поджелудочной железы (PDAC) не может повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, как определено лечащим исследователем, и не требуют активного лечения.
• Известные метастазы в головной мозг или краниоэпидуральное заболевание, если не проводилось адекватное лечение лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством (включая радиохирургию) и состояние стабильно в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами во время первой дозы исследуемого лечения.
• История или текущие данные об окклюзии вен сетчатки (ОВС) или текущие факторы риска для ВСС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, наличие в анамнезе синдромов повышенной вязкости или гиперкоагуляции)
• В анамнезе активное большое кровотечение.
• Пациенты, которым профилактика тромбоэмболии противопоказана по медицинским показаниям по оценке лечащего исследователя.

• Текущие доказательства неконтролируемого серьезного интеркуррентного заболевания, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства:

    • Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии.
    • Инсульт (в том числе транзиторная ишемическая атака [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия) в течение 3 месяцев до первой дозы. Наличие бессимптомного тромбоза воротной вены не исключает участия в исследовании.
  • Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) в анамнезе
  • История приступов
  • Пациенты, которые планируют приступить к новому режиму интенсивных физических упражнений после первой дозы исследуемого препарата. Во время лечения исследуемым препаратом следует избегать мышечной активности, такой как интенсивные физические нагрузки, которые могут привести к значительному повышению уровня креатинкиназы (КК) в плазме.
  • Пациенты с нервно-мышечными расстройствами, связанными с повышенным уровнем КФК (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия)
  • Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечное заболевание (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки, которые, по мнению главного исследователя [ИП], могут ухудшить всасывание исследуемых препаратов)
  • Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, суждение, противопоказание пациенту к участию в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования, например, инфекция/воспаление, кишечная непроходимость, неспособность проглотить лекарство (пациенты не могут получать лекарство через зонд для кормления), социальные / психологические проблемы и т.д.
• Скрининг скорректированного интервала QT по Fridericia (QTcF) > 500 мс
• Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), если пациент не получает эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
• Известный хронический вирус гепатита В, за исключением случаев, когда вирусная нагрузка вируса гепатита В (ВГВ) не определяется.
• Известный анамнез инфицирования вирусом гепатита С (ВГС), если его не лечили и не вылечили; для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые могут поставить под угрозу способность пациента понимать информацию о пациенте, давать информированное согласие, соблюдать протокол исследования или завершить исследование.
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ).
• Сексуально активные мужчины, не желающие использовать презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 4 месяцев после прекращения лечения. Мужчины, перенесшие вазэктомию, также должны использовать презерватив, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.
• Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту в его составе, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (класс Национального института рака [NCI] CTCAE v5.0 >= 3)