Trametinib e idrossiclorochina nel trattamento di pazienti con carcinoma pancreatico (THREAD)

Criterio di inclusione:

• Soggetto con carcinoma pancreatico metastatico o localmente avanzato, non resecabile confermato istologicamente
• Il soggetto è disposto a fornire una biopsia di base.
• SOLO COORTE DI ESPANSIONE: il soggetto deve essere progredito durante o dopo due linee di trattamento standard o aver rifiutato le opzioni standard di cura.
• Il soggetto deve avere una malattia misurabile mediante tomografia computerizzata (CT) secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1
• Il soggetto deve essere in grado e disposto a sottoporsi a valutazione della malattia durante lo studio e successivamente, se rimosso per motivi diversi dalla progressione
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Conta piastrinica >= 100 x 10^9/L
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Livello di bilirubina totale = < 1,5 x il limite superiore del range normale (ULN).
• Livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 3 x ULN. I pazienti con metastasi epatiche potranno arruolarsi con livelli di AST e ALT =< 5 x ULN
• Clearance stimata della creatinina >= 30 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (o metodo standard istituzionale locale)
• Test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening per donne in età fertile
• Contraccezione altamente efficace sia per i soggetti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile durante lo studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio
• Recupero al basale o =< grado 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione (v)5.0 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi (AE) non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto
• In grado di fornire il consenso informato e disposto a firmare un modulo di consenso approvato conforme alle linee guida federali e istituzionali

Criteri di esclusione:

• - Soggetti che hanno ricevuto una terapia antineoplastica sistemica (inclusi anticorpi terapeutici non coniugati e immunoconiugati di tossine) o qualsiasi terapia sperimentale entro 2 settimane o entro 5 emivite della terapia sperimentale prima dell'inizio del trattamento in studio, a seconda di quale sia più breve.
• - Soggetti che hanno ricevuto radioterapia entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Durante tale lasso di tempo è consentita la radioterapia localizzata per il trattamento delle metastasi ossee sintomatiche
• Soggetti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore = < 3 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura
• I pazienti con tumori maligni primitivi multipli possono essere arruolati se il tumore o i tumori dell'adenocarcinoma duttale non pancreatico (PDAC) non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale come determinato dallo sperimentatore del trattamento e non richiedono un trattamento attivo
• - Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (inclusa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti idonei devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento in studio
• Anamnesi o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO) o attuali fattori di rischio per RVO (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, anamnesi di sindromi da iperviscosità o ipercoagulabilità)
• Storia di sanguinamento maggiore attivo.
• Pazienti per i quali la profilassi tromboembolica è controindicata dal punto di vista medico secondo la valutazione dello sperimentatore curante.

• Prove attuali di malattia intercorrente significativa e incontrollata incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Patologie cardiovascolari:

    • Insufficienza cardiaca congestizia classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, gravi aritmie cardiache.
    • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (p. es., trombosi venosa profonda, embolia polmonare) nei 3 mesi precedenti la prima dose. La presenza di una trombosi della vena porta asintomatica non precluderà la partecipazione allo studio.
  • Storia di deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD).
  • Storia delle convulsioni
  • Pazienti che stanno pianificando di intraprendere un nuovo regime di esercizio fisico intenso dopo la prima dose del trattamento in studio. Durante il trattamento in studio devono essere evitate le attività muscolari, come l'esercizio fisico intenso, che possono comportare aumenti significativi dei livelli plasmatici di creatina chinasi (CK)
  • Pazienti con disturbi neuromuscolari associati a CK elevato (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale)
  • Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale (ad esempio, malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue che, a giudizio del ricercatore principale [PI], possono compromettere l'assorbimento dei farmaci in studio)
  • Qualsiasi altra condizione che sarebbe, nell'investigatore? s giudizio, controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico, ad es. infezione/infiammazione, ostruzione intestinale, incapacità di deglutire il farmaco (i pazienti potrebbero non ricevere il farmaco attraverso un tubo di alimentazione), social / problemi psicologici, ecc
• Intervallo QT corretto per lo screening da Fridericia (QTcF) > 500 msec
• Il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto, a meno che il paziente non sia in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi, è idoneo per questo studio
• Virus dell'epatite B cronico noto, a meno che la carica virale del virus dell'epatite B (HBV) non sia rilevabile
• Storia nota di infezione da virus dell'epatite C (HCV), a meno che non venga trattata e curata; per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che possono compromettere la capacità del paziente di comprendere le informazioni del paziente, fornire il consenso informato, rispettare il protocollo dello studio o completare lo studio
• Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio positivo per la gonadotropina corionica umana (hCG)
• Maschi sessualmente attivi che non sono disposti a usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 4 mesi dopo l'interruzione del trattamento. Un preservativo deve essere utilizzato anche dagli uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale
• Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, incluse reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (grado CTCAE v5.0 del National Cancer Institute [NCI] >= 3)