Trametinib und Hydroxychloroquin bei der Behandlung von Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs (THREAD)

Einschlusskriterien:

• Subjekt mit histologisch bestätigtem metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem, inoperablem Pankreaskarzinom
• Das Subjekt ist bereit, eine Basisbiopsie bereitzustellen.
• NUR ERWEITERUNGSKOHORTE: Das Subjekt muss während oder nach zwei Standardbehandlungslinien Fortschritte gemacht oder Standardbehandlungsoptionen abgelehnt haben.
• Der Proband muss eine durch Computertomographie (CT) messbare Krankheit nach den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 haben
• Der Proband muss in der Lage und bereit sein, sich während der Studie und danach einer Krankheitsbeurteilung zu unterziehen, wenn er aus anderen Gründen als dem Fortschreiten entfernt wird
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/L
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Gesamtbilirubinspiegel = < 1,5 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN).
• Aspartat-Aminotransferase (AST)- und Alanin-Aminotransferase (ALT)-Spiegel = < 3 x ULN. Patienten mit Lebermetastasen dürfen mit AST- und ALT-Werten von < 5 x ULN aufgenommen werden
• Geschätzte Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (oder lokaler institutioneller Standardmethode)
• Negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest beim Screening auf Frauen im gebärfähigen Alter
• Hochwirksame Empfängnisverhütung sowohl für männliche als auch für weibliche Probanden während der gesamten Studie und für mindestens 4 Monate nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlung
• Erholung auf den Ausgangswert oder =< Grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v)5.0 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die unerwünschten Ereignisse (UE) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie
• In der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben und bereit, ein genehmigtes Einverständnisformular zu unterzeichnen, das den föderalen und institutionellen Richtlinien entspricht

Ausschlusskriterien:

• Subjekt, das eine systemische antineoplastische Therapie (einschließlich unkonjugierter therapeutischer Antikörper und Toxin-Immunkonjugate) oder eine Prüftherapie innerhalb von 2 Wochen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten der Prüftherapie vor Beginn der Studienbehandlung erhalten hat, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
• Proband, der innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Strahlentherapie erhalten hat. Lokale Strahlentherapie zur Behandlung von symptomatischen Knochenmetastasen ist während dieses Zeitraums erlaubt
• Probanden, die sich einer größeren Operation unterzogen haben = < 3 Wochen vor Beginn der Studienmedikation oder die sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt haben
• Patienten mit multiplen primären Malignomen können aufgenommen werden, wenn Tumor(en) des duktalen Adenokarzinoms (PDAC) des Nicht-Pankreas kein Potenzial haben, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas zu beeinträchtigen, wie vom behandelnden Prüfarzt festgelegt, und keine aktive Behandlung erfordern
• Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt wurden und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stabil waren. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein
• Vorgeschichte oder aktueller Nachweis eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte)
• Vorgeschichte aktiver schwerer Blutungen.
• Patienten, bei denen eine Thromboembolieprophylaxe gemäß der Einschätzung des behandelnden Prüfarztes medizinisch kontraindiziert ist.

• Aktuelle Anzeichen einer unkontrollierten, signifikanten interkurrenten Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

    • Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.
    • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis. Das Vorliegen einer asymptomatischen Pfortaderthrombose schließt eine Studienteilnahme nicht aus.
  • Vorgeschichte von Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel
  • Geschichte der Anfälle
  • Patienten, die beabsichtigen, nach der ersten Dosis der Studienbehandlung ein neues anstrengendes Trainingsprogramm zu beginnen. Muskelaktivitäten, wie z. B. anstrengende körperliche Betätigung, die zu einem signifikanten Anstieg der Plasma-Kreatinkinase (CK)-Spiegel führen können, sollten während der Studienbehandlung vermieden werden
  • Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen, die mit einer erhöhten CK einhergehen (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie)
  • Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung (z. B. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion, die nach Einschätzung des Hauptprüfarztes [PI] die Resorption der Studienmedikamente beeinträchtigen kann)
  • Irgendeine andere Bedingung, die nach Ansicht des Ermittlers gegeben wäre Ermessensentscheidung, die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder Einhaltung der klinischen Studienverfahren kontraindiziert, z / psychische Probleme usw
• Screening korrigiertes QT-Intervall nach Fridericia (QTcF) > 500 ms
• Bekanntes humanes Immundefizienzvirus (HIV), es sei denn, der Patient erhält eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten, ist für diese Studie geeignet
• Bekanntes chronisches Hepatitis-B-Virus, es sei denn, die Viruslast des Hepatitis-B-Virus (HBV) ist nicht nachweisbar
• Bekannte Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, sofern nicht behandelt und geheilt; für Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, kommen sie in Frage, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Erkrankungen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen können, die Patienteninformationen zu verstehen, eine Einverständniserklärung abzugeben, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Studie abzuschließen
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven Labortest für humanes Choriongonadotropin (hCG).
• Sexuell aktive Männer, die nicht bereit sind, während der Einnahme des Arzneimittels und für 4 Monate nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom zu verwenden. Ein Kondom muss auch von vasektomierten Männern verwendet werden, um die Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern
• Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (National Cancer Institute [NCI] CTCAE v5.0 Grad >= 3)