Trametinib et hydroxychloroquine dans le traitement des patients atteints d'un cancer du pancréas (THREAD)

Critère d'intégration:

• Sujet atteint d'un carcinome pancréatique métastatique ou localement avancé non résécable confirmé histologiquement
• Le sujet est disposé à fournir une biopsie de base.
• COHORTE D'EXTENSION UNIQUEMENT : le sujet doit avoir progressé pendant ou après deux lignes de traitement standard ou avoir refusé les options standard de soins.
• Le sujet doit avoir une maladie mesurable par tomodensitométrie (CT) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 critères
• Le sujet doit être capable et disposé à subir une évaluation de la maladie pendant l'étude et après, s'il est retiré pour une raison autre que la progression
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Numération plaquettaire >= 100 x 10^9/L
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Niveau de bilirubine totale = < 1,5 x la limite supérieure de la plage normale (LSN)
• Niveaux d'aspartate aminotransférase (AST) et d'alanine aminotransférase (ALT) = < 3 x LSN. Les patients présentant des métastases hépatiques seront autorisés à s'inscrire avec des niveaux d'AST et d'ALT = < 5 x LSN
• Clairance estimée de la créatinine >= 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (ou la méthode standard institutionnelle locale)
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors du dépistage chez les femmes en âge de procréer
• Contraception hautement efficace pour les sujets masculins et féminins tout au long de l'étude et pendant au moins 4 mois après la dernière administration du traitement à l'étude
• Récupération à la ligne de base ou =< grade 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v)5.0 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les événements indésirables (EI) ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien
• Capable de fournir un consentement éclairé et disposé à signer un formulaire de consentement approuvé conforme aux directives fédérales et institutionnelles

Critère d'exclusion:

• - Sujet ayant reçu un traitement antinéoplasique systémique (y compris des anticorps thérapeutiques non conjugués et des immunoconjugués de toxines) ou tout traitement expérimental dans les 2 semaines ou dans les 5 demi-vies du traitement expérimental avant le début du traitement à l'étude, selon la plus courte.
• - Sujet ayant reçu une radiothérapie dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. La radiothérapie localisée pour le traitement des métastases osseuses symptomatiques est autorisée pendant cette période
• - Sujets ayant subi une intervention chirurgicale majeure = < 3 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle procédure
• Les patients atteints de plusieurs tumeurs malignes primitives peuvent être recrutés si la ou les tumeurs d'adénocarcinome canalaire non pancréatique (PDAC) n'ont pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental tel que déterminé par l'investigateur traitant et ne nécessitent pas de traitement actif
• Métastases cérébrales connues ou maladie péridurale crânienne, sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans corticothérapie au moment de la première dose du traitement à l'étude
• Antécédents ou preuves actuelles d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou facteurs de risque actuels d'OVR (par ex. glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité)
• Antécédents d'hémorragie majeure active.
• Patients pour lesquels la prophylaxie thromboembolique est médicalement contre-indiquée selon l'évaluation de l'investigateur traitant.

• Preuve actuelle d'une maladie intercurrente importante non maîtrisée, y compris, mais sans s'y limiter, les affections suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires :

    • Insuffisance cardiaque congestive Classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves.
    • Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autre événement ischémique ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 3 mois précédant la première dose. La présence d'une thrombose de la veine porte asymptomatique n'empêchera pas la participation à l'étude.
  • Antécédents de déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD)
  • Antécédents de convulsions
  • Patients qui envisagent de se lancer dans un nouveau régime d'exercice intense après la première dose du traitement à l'étude. Les activités musculaires, telles que des exercices intenses, qui peuvent entraîner des augmentations significatives des taux plasmatiques de créatine kinase (CK) doivent être évitées pendant le traitement à l'étude
  • Patients atteints de troubles neuromusculaires associés à une CK élevée (par exemple, myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale)
  • Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle qui, selon le jugement de l'investigateur principal [IP], peut altérer l'absorption des médicaments à l'étude)
  • Toute autre condition qui, selon l'Enquêteur jugement, contre-indique la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou de conformité aux procédures d'étude clinique, par exemple, infection/inflammation, occlusion intestinale, incapacité d'avaler des médicaments (les patients ne peuvent pas recevoir de médicament par une sonde d'alimentation), / problèmes psychologiques, etc.
• Dépistage de l'intervalle QT corrigé par Fridericia (QTcF) > 500 msec
• Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu, à moins que le patient ne suive un traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois, est éligible pour cet essai
• Virus de l'hépatite B chronique connu, sauf si la charge virale du virus de l'hépatite B (VHB) est indétectable
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC), à moins qu'ils ne soient traités et guéris ; pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable
• Conditions médicales, psychiatriques, cognitives ou autres pouvant compromettre la capacité du patient à comprendre les informations du patient, à donner son consentement éclairé, à se conformer au protocole de l'étude ou à terminer l'étude
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire positif à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG)
• Hommes sexuellement actifs qui ne sont pas disposés à utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 4 mois après l'arrêt du traitement. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal
• Hypersensibilité sévère antérieure connue au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (National Cancer Institute [NCI] CTCAE v5.0 grade >= 3)