Trametinibe e hidroxicloroquina no tratamento de pacientes com câncer de pâncreas (THREAD)

Critério de inclusão:

• Indivíduo com carcinoma pancreático irressecável metastático ou localmente avançado confirmado histologicamente
• O sujeito está disposto a fornecer uma biópsia de linha de base.
• APENAS COORTE DE EXPANSÃO: O indivíduo deve ter progredido durante ou após duas linhas de tratamento padrão ou recusado opções de tratamento padrão.
• O sujeito deve ter doença mensurável por tomografia computadorizada (TC) pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 critérios
• O sujeito deve ser capaz e disposto a se submeter à avaliação da doença durante o estudo e depois, se removido por outro motivo que não seja a progressão
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Contagem de plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Nível de bilirrubina total =< 1,5 x o limite superior da faixa normal (ULN)
• Níveis de aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 3 x LSN. Pacientes com metástases hepáticas poderão se inscrever com níveis de AST e ALT = < 5 x LSN
• Depuração de creatinina estimada >= 30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (ou método padrão institucional local)
• Teste de gravidez de soro ou urina negativo na triagem para mulheres com potencial para engravidar
• Contracepção altamente eficaz para indivíduos do sexo masculino e feminino durante todo o estudo e por pelo menos 4 meses após a última administração do tratamento do estudo
• Recuperação para a linha de base ou =<grau 1 Critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) versão (v)5.0 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que o(s) evento(s) adverso(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte
• Capaz de fornecer consentimento informado e disposto a assinar um formulário de consentimento aprovado em conformidade com as diretrizes federais e institucionais

Critério de exclusão:

• Sujeito que recebeu terapia antineoplásica sistêmica (incluindo anticorpos terapêuticos não conjugados e imunoconjugados de toxina) ou qualquer terapia experimental dentro de 2 semanas ou dentro de 5 meias-vidas da terapia experimental antes de iniciar o tratamento do estudo, o que for mais curto.
• Sujeito que recebeu radioterapia dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. A radioterapia localizada para o tratamento de metástase óssea sintomática é permitida durante esse período
• Indivíduos que foram submetidos a cirurgia de grande porte =< 3 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento
• Pacientes com múltiplas malignidades primárias podem ser inscritos se o(s) tumor(es) de adenocarcinoma ductal não pancreático (PDAC) não tiverem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental conforme determinado pelo investigador do tratamento e não exigirem tratamento ativo
• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do estudo
• Histórico ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores de risco atuais para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade)
• História de sangramento maior ativo.
• Pacientes cuja profilaxia tromboembólica é clinicamente contraindicada de acordo com a avaliação do investigador responsável pelo tratamento.

• Evidência atual de doença intercorrente significativa e não controlada, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares:

    • Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.
    • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 3 meses antes da primeira dose. A presença de uma trombose da veia porta assintomática não impedirá a participação no estudo.
  • Histórico de deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD)
  • Histórico de convulsões
  • Pacientes que planejam embarcar em um novo regime de exercícios extenuantes após a primeira dose do tratamento do estudo. Atividades musculares, como exercícios extenuantes, que podem resultar em aumentos significativos nos níveis plasmáticos de creatina quinase (CK) devem ser evitadas durante o tratamento do estudo
  • Pacientes com distúrbios neuromusculares associados a CK elevada (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal)
  • Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado que, sob o julgamento do investigador principal [PI], pode prejudicar a absorção dos medicamentos do estudo)
  • Qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, julgamento, contra-indicar a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico, por exemplo, infecção/inflamação, obstrução intestinal, incapacidade de engolir medicação. (pacientes não podem receber medicamento através de um tubo de alimentação), social / problemas psicológicos, etc
• Triagem do intervalo QT corrigido por Fridericia (QTcF) > 500 mseg
• Vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido, a menos que o paciente esteja em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este ensaio
• Vírus da hepatite B crônica conhecido, a menos que a carga viral do vírus da hepatite B (HBV) seja indetectável
• História conhecida de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), a menos que seja tratada e curada; para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que possam comprometer a capacidade do paciente de entender as informações do paciente, dar consentimento informado, cumprir o protocolo do estudo ou concluir o estudo
• Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial positivo para gonadotrofina coriônica humana (hCG)
• Homens sexualmente ativos que não estão dispostos a usar preservativo durante a relação sexual enquanto tomam o medicamento e por 4 meses após interromper o tratamento. Um preservativo também é necessário para ser usado por homens vasectomizados, a fim de impedir a entrega da droga através do fluido seminal
• Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao produto experimental ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a anticorpos monoclonais (Instituto Nacional do Câncer [NCI] CTCAE v5.0 grau >= 3)