Trametinib en Hydroxychloroquine bij de behandeling van patiënten met alvleesklierkanker (THREAD)

Inclusiecriteria:

• Patiënt met histologisch bevestigd gemetastaseerd of lokaal gevorderd, inoperabel pancreascarcinoom
• Proefpersoon is bereid om een ​​basisbiopsie te geven.
• UITSLUITEND UITGEBREIDE COHORT: Proefpersoon moet progressie hebben gemaakt tijdens of na twee standaardbehandelingslijnen of standaardbehandelingsopties hebben geweigerd.
• Proefpersoon moet computertomografie (CT) meetbare ziekte hebben volgens de criteria voor responsevaluatie bij solide tumoren (RECIST) 1.1
• De proefpersoon moet in staat en bereid zijn om een ​​ziektebeoordeling te ondergaan tijdens de studie en daarna, indien verwijderd om een ​​andere reden dan progressie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Aantal bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Totaal bilirubinegehalte =< 1,5 x de bovengrens van het normale bereik (ULN).
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanine aminotransferase (ALT) niveaus =< 3 x ULN. Patiënten met levermetastasen mogen inschrijven met ASAT- en ALAT-waarden =< 5 x ULN
• Geschatte creatinineklaring >= 30 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (of lokale institutionele standaardmethode)
• Negatieve zwangerschapstest in serum of urine bij screening voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd
• Zeer effectieve anticonceptie voor zowel mannelijke als vrouwelijke proefpersonen gedurende het onderzoek en gedurende ten minste 4 maanden na toediening van de laatste onderzoeksbehandeling
• Herstel tot baseline of =< graad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie (v)5.0 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerking (AE) klinisch niet-significant en/of stabiel is bij ondersteunende therapie
• In staat om geïnformeerde toestemming te geven en bereid om een ​​goedgekeurd toestemmingsformulier te ondertekenen dat voldoet aan de federale en institutionele richtlijnen

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersoon die systemische antineoplastische therapie (inclusief niet-geconjugeerde therapeutische antilichamen en toxine-immunoconjugaten) of een onderzoekstherapie heeft gekregen binnen 2 weken of binnen 5 halfwaardetijden van de onderzoekstherapie voorafgaand aan het starten van de onderzoeksbehandeling, afhankelijk van wat de kortste is.
• Proefpersoon die radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. In die periode is gelokaliseerde radiotherapie voor de behandeling van symptomatische botmetastasen toegestaan
• Proefpersonen die een grote operatie hebben ondergaan =< 3 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke procedure
• Patiënten met meerdere primaire maligniteiten kunnen worden ingeschreven als niet-pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC) tumor(en) niet het potentieel hebben om te interfereren met de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime zoals bepaald door de behandelend onderzoeker en geen actieve behandeling nodig hebben
• Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. In aanmerking komende proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden ondergaan op het moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Voorgeschiedenis of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO) of huidige risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen)
• Geschiedenis van actieve ernstige bloedingen.
• Patiënten bij wie trombo-embolische profylaxe medisch gecontra-indiceerd is volgens de beoordeling van de behandelend onderzoeker.

• Huidig ​​​​bewijs van ongecontroleerde, significante bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  • Cardiovasculaire aandoeningen:

    • Congestief hartfalen New York Heart Association klasse 3 of 4, onstabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen.
    • Beroerte (waaronder transient ischaemic attack [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenis, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 3 maanden vóór de eerste dosis. De aanwezigheid van een asymptomatische poortadertrombose sluit studiedeelname niet uit.
  • Geschiedenis van glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD) -deficiëntie
  • Geschiedenis van aanvallen
  • Patiënten die van plan zijn om na de eerste dosis studiebehandeling aan een nieuw inspannend oefenregime te beginnen. Spieractiviteiten, zoals zware inspanning, die kunnen leiden tot significante verhogingen van de creatinekinasespiegels (CK) in het plasma, moeten worden vermeden tijdens de studiebehandeling
  • Patiënten met neuromusculaire aandoeningen die gepaard gaan met verhoogde CK (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie)
  • Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie die volgens het oordeel van de hoofdonderzoeker [PI] de absorptie van onderzoeksgeneesmiddelen kan belemmeren)
  • Elke andere voorwaarde die in de Investigator's oordeel, de deelname van de patiënt aan het klinisch onderzoek contra-indiceren vanwege bezorgdheid over de veiligheid of naleving van klinische onderzoeksprocedures, bijv. infectie/ontsteking, darmobstructie, niet in staat om medicatie door te slikken. / psychische problemen, enz
• Screening gecorrigeerd QT-interval door Fridericia (QTcF) > 500 msec
• Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV), tenzij de patiënt binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie krijgt met een niet-detecteerbare virale lading, komen in aanmerking voor deze studie
• Bekend chronisch hepatitis B-virus, tenzij de virale lading van het hepatitis B-virus (HBV) niet detecteerbaar is
• Bekende voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV), tenzij behandeld en genezen; voor patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen ze in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoeningen die het vermogen van de patiënt kunnen aantasten om de patiëntinformatie te begrijpen, geïnformeerde toestemming te geven, het onderzoeksprotocol na te leven of het onderzoek te voltooien
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de conceptie en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve humaan choriongonadotrofine (hCG) laboratoriumtest
• Seksueel actieve mannen die geen condoom willen gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het medicijn en gedurende 4 maanden na het stoppen van de behandeling. Een condoom is ook vereist voor mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend
• Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct of een component in de formuleringen, waaronder bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (National Cancer Institute [NCI] CTCAE v5.0 graad >= 3)