Trametynib i hydroksychlorochina w leczeniu pacjentów z rakiem trzustki (THREAD)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent z histologicznie potwierdzonym rakiem trzustki z przerzutami lub miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym rakiem trzustki
• Podmiot jest chętny do wykonania podstawowej biopsji.
• TYLKO KOHORA ROZSZERZONA: Pacjent musi mieć progresję w trakcie lub po dwóch standardowych liniach leczenia lub odmówić opcji standardowej opieki.
• Pacjent musi mieć mierzalną chorobę za pomocą tomografii komputerowej (CT) według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1
• Uczestnik musi być zdolny i chętny do poddania się ocenie choroby podczas badania i po jego zakończeniu, jeśli zostanie usunięty z powodu innego niż progresja
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Liczba płytek krwi >= 100 x 10^9/l
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Stężenie bilirubiny całkowitej =< 1,5 x górna granica normy (GGN).
• Stężenia aminotransferazy asparaginianowej (AST) i aminotransferazy alaninowej (ALT) =< 3 x GGN. Pacjenci z przerzutami do wątroby będą mogli zostać włączeni do badania z poziomem AST i ALT =< 5 x ULN
• Szacunkowy klirens kreatyniny >= 30 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta (lub lokalną standardową metodą instytucjonalną)
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego u kobiet w wieku rozrodczym
• Wysoce skuteczna antykoncepcja zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 4 miesiące po ostatnim podaniu badanego leku
• Powrót do stanu początkowego lub =< stopnia 1. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja (v) 5.0 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenie niepożądane (AE) jest klinicznie nieistotne i (lub) stabilne po leczeniu wspomagającym
• Zdolność do wyrażenia świadomej zgody i chęć podpisania zatwierdzonego formularza zgody, który jest zgodny z wytycznymi federalnymi i instytucjonalnymi

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnik, który otrzymał ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową (w tym nieskoniugowane przeciwciała terapeutyczne i immunokoniugaty toksyn) lub jakąkolwiek terapię eksperymentalną w ciągu 2 tygodni lub w ciągu 5 okresów półtrwania terapii badanej przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
• Pacjent, który otrzymał radioterapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Miejscowa radioterapia w leczeniu objawowych przerzutów do kości jest dozwolona w tym przedziale czasowym
• Osoby, które przeszły poważną operację =< 3 tygodnie przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub które nie wyzdrowiały po skutkach ubocznych takiej procedury
• Pacjenci z mnogimi pierwotnymi nowotworami mogą zostać włączeni do badania, jeśli guz(-y) niebędący gruczolakorakiem przewodowym trzustki (PDAC) nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu zgodnie z ustaleniami badacza prowadzącego i nie wymagają aktywnego leczenia
• Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgicznym) i stan stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Kwalifikujący się uczestnicy muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie podania pierwszej dawki badanego leku
• Historia lub aktualne dowody niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub aktualne czynniki ryzyka RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, zespół nadlepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie)
• Historia aktywnego dużego krwawienia.
• Pacjenci, u których profilaktyka zakrzepowo-zatorowa jest medycznie przeciwwskazana w ocenie prowadzącego badania.

• Aktualne dowody niekontrolowanej, istotnej współistniejącej choroby, w tym między innymi następujące warunki:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

    • Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca.
    • Udar (w tym przemijający napad niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inny incydent niedokrwienny lub incydent zakrzepowo-zatorowy (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki. Obecność bezobjawowej zakrzepicy żyły wrotnej nie wyklucza udziału w badaniu.
  • Historia niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD).
  • Historia napadów padaczkowych
  • Pacjenci, którzy planują rozpoczęcie nowego schematu intensywnych ćwiczeń po pierwszej dawce badanego leku. Podczas leczenia badanym lekiem należy unikać aktywności mięśni, takich jak forsowne ćwiczenia fizyczne, które mogą powodować znaczny wzrost aktywności kinazy kreatynowej (CK) w osoczu
  • Pacjenci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi związanymi ze zwiększoną aktywnością CK (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni)
  • Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego, które w ocenie głównego badacza [PI] mogą zaburzać wchłanianie badanych leków)
  • Jakiekolwiek inne warunki, w przypadku Badacza osąd, przeciwwskazania do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub przestrzegania procedur badania klinicznego, np. infekcja/zapalenie, niedrożność jelit, niemożność połknięcia leku. (pacjenci nie mogą otrzymywać leku przez sondę), społeczne / problemy psychologiczne itp
• Skrining skorygowany odstęp QT wg Fridericia (QTcF) > 500 ms
• Znany ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV), o ile pacjent nie jest poddawany skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy, kwalifikuje się do tego badania
• Znany przewlekły wirus zapalenia wątroby typu B, chyba że miano wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) jest niewykrywalne
• Znana historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), chyba że jest leczona i wyleczona; dla pacjentów z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Warunki medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które mogą zagrozić zdolności pacjenta do zrozumienia informacji o pacjencie, wyrażenia świadomej zgody, przestrzegania protokołu badania lub ukończenia badania
• Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego na ludzką gonadotropinę kosmówkową (hCG)
• Mężczyźni aktywni seksualnie, którzy nie chcą używać prezerwatywy podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia. Prezerwatywa jest również wymagana przez mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec dostarczaniu leku przez płyn nasienny
• Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik jego preparatu, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień National Cancer Institute [NCI] CTCAE v5.0 >= 3)