Trametinib e hidroxicloroquina en el tratamiento de pacientes con cáncer de páncreas (THREAD)

Criterios de inclusión:

• Sujeto con carcinoma pancreático irresecable metastásico o localmente avanzado confirmado histológicamente
• El sujeto está dispuesto a proporcionar una biopsia de referencia.
• COHORTE DE EXPANSIÓN ÚNICAMENTE: el sujeto debe haber progresado durante o después de dos líneas de tratamiento estándar o rechazar las opciones de atención estándar.
• El sujeto debe tener una enfermedad medible por tomografía computarizada (TC) según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 criterios
• El sujeto debe poder y estar dispuesto a someterse a una evaluación de la enfermedad durante el estudio y después, si se lo retira por un motivo que no sea la progresión.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) =< 2
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L
• Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Nivel de bilirrubina total = < 1,5 x el límite superior del rango normal (LSN)
• Niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 3 x LSN. Los pacientes con metástasis hepáticas podrán inscribirse con niveles de AST y ALT = < 5 x ULN
• Aclaramiento de creatinina estimado >= 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o método estándar institucional local)
• Prueba de embarazo en suero u orina negativa en el cribado de mujeres en edad fértil
• Anticoncepción altamente eficaz para sujetos masculinos y femeninos durante todo el estudio y durante al menos 4 meses después de la última administración del tratamiento del estudio
• Recuperación al valor inicial o =< grado 1 Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE) versión (v) 5.0 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los eventos adversos (EA) no sean clínicamente significativos y/o estables con terapia de apoyo
• Capaz de proporcionar consentimiento informado y dispuesto a firmar un formulario de consentimiento aprobado que cumpla con las pautas federales e institucionales

Criterio de exclusión:

• Sujeto que haya recibido terapia antineoplásica sistémica (incluidos anticuerpos terapéuticos no conjugados e inmunoconjugados de toxinas) o cualquier terapia en investigación dentro de las 2 semanas o dentro de las 5 semividas de la terapia en investigación antes de comenzar el tratamiento del estudio, lo que sea más corto.
• Sujetos que hayan recibido radioterapia en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. La radioterapia localizada para el tratamiento de la metástasis ósea sintomática está permitida durante ese período de tiempo.
• Sujetos que se hayan sometido a una cirugía mayor = < 3 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento
• Los pacientes con múltiples neoplasias malignas primarias pueden inscribirse si los tumores de adenocarcinoma ductal no pancreático (PDAC) no tienen el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación según lo determine el investigador tratante y no requieren tratamiento activo.
• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y permanezca estable durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales de OVR (p. glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad)
• Antecedentes de hemorragia mayor activa.
• Pacientes para quienes la profilaxis tromboembólica está médicamente contraindicada según la evaluación del investigador tratante.

• Evidencia actual de enfermedad intercurrente significativa no controlada que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Desordenes cardiovasculares:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.
    • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o evento tromboembólico (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis. La presencia de una trombosis de la vena porta asintomática no impedirá la participación en el estudio.
  • Antecedentes de deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)
  • Historial de convulsiones
  • Pacientes que planean embarcarse en un nuevo régimen de ejercicio extenuante después de la primera dosis del tratamiento del estudio. Las actividades musculares, como el ejercicio extenuante, que pueden provocar aumentos significativos en los niveles de creatina quinasa (CK) en plasma deben evitarse durante el tratamiento del estudio.
  • Pacientes que tienen trastornos neuromusculares asociados con CK elevada (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal)
  • Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea no controlados, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado que, según el criterio del investigador principal [PI], puede afectar la absorción de los fármacos del estudio)
  • Cualquier otra condición que, en el Investigador?s juicio, contraindicar la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico, por ejemplo, infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar el medicamento (los pacientes no pueden recibir el medicamento a través de una sonda de alimentación), social / problemas psicológicos, etc.
• Intervalo QT corregido de cribado por Fridericia (QTcF) > 500 ms
• Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido, a menos que el paciente reciba una terapia antirretroviral eficaz con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses, sea elegible para este ensayo.
• Virus de la hepatitis B crónica conocido, a menos que la carga viral del virus de la hepatitis B (VHB) sea indetectable
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis C (VHC), a menos que reciba tratamiento y curación; para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable
• Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que puedan comprometer la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana (hCG) positiva
• Hombres sexualmente activos que no están dispuestos a usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 4 meses después de suspender el tratamiento. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del medicamento a través del líquido seminal.
• Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (Instituto Nacional del Cáncer [NCI] CTCAE v5.0 grado >= 3)