Farmakokinetická studie narlapreviru v jedné dávce nebo s kombinací ritonaviru u pacientů s poruchou funkce jater a zdravých partnerských dobrovolníků

Kritéria pro zařazení:

1. Společné pro pacienty a dobrovolníky:

   • Pacient/dobrovolník studie mohl porozumět požadavkům protokolu a splnit je (podle zkoušejícího)
   • Pacient/dobrovolník podepsal a datoval písemný informovaný souhlas a všechna další požadovaná povolení k použití osobních údajů před jakýmikoli postupy studie.
   • Předmětem studie byl zdravý dospělý muž nebo žena (pro zařazení do skupiny zdravých dobrovolníků) nebo měl jaterní poškození Child-Pugh třídy A (pro zařazení do skupiny s jaterním poškozením).
   • Při screeningu měly ženy schopné otěhotnět výsledek těhotenského testu (β-hCG v krevní plazmě) odpovídající nepřítomnosti těhotenství a souhlasily s používáním adekvátní antikoncepce během studie, počínaje nejméně 2 týdny před podáním léku a nástup menarché, ale nejméně 2 týdny po podání léku; nebo absolvovali chirurgickou sterilizaci alespoň 3 měsíce před studií.
   • Ženy v menopauze se mohly zúčastnit studie, pokud neměly menstruaci po dobu alespoň 1 roku a měly odpovídající věk. Menopauzální stav byl ve screeningu potvrzen vhodnou hladinou FSH.
   • Muži, kteří nebyli chirurgicky sterilizováni, museli souhlasit s používáním spolehlivých metod antikoncepce po podepsání formuláře souhlasu se studií po dobu 90 dnů po podání studijního léku.
   • Studovaný pacient/dobrovolník byl připraven zdržet se kofeinu a alkoholu po dobu od 72 hodin před získáním dávky studovaného léku (1. den) až do poslední návštěvy.
   • Studovaný pacient/dobrovolník byl připraven zdržet se nadměrné fyzické aktivity po dobu od 72 hodin před získáním dávky studovaného léčiva (den 1) až do poslední návštěvy.
   • Tělesná hmotnost studovaného pacienta/dobrovolníka při screeningu a v den 1 nebyla nižší než 45 kg a index tělesné hmotnosti (BMI) - od 18,0 do 35,0 kg/m2 včetně. BMI bylo vypočteno vydělením tělesné hmotnosti pacienta/dobrovolníka v kilogramech druhou mocninou jeho výšky v metrech.
   • Studovaný pacient/dobrovolník neměl žádné klinicky významné abnormality na elektrokardiogramu (EKG) (QTc interval ≤ 450 ms u mužů a ≤ 470 ms u žen) provedeném při screeningové návštěvě a před podáním studovaného léku v den 1.
   • Pacient/dobrovolník studie souhlasil, že nebude užívat grapefruit nebo produkty, které je obsahují, po dobu alespoň 2 týdnů před podáním studovaného léku až do konce studie. Po dobu 24 hodin před podáním narlapreviru až do konce období odběru vzorků pro farmakokinetickou analýzu bylo zakázáno pít jakoukoli ovocnou šťávu.
   • Pacient/dobrovolník studie souhlasil s tím, že se zdrží užívání třezalky a produktů, které ji obsahují, a/nebo jakýchkoli jiných rostlinných léků, organických a homeopatických léků, dietních nebo výživových doplňků jakéhokoli druhu (kromě multivitaminových léků předepisovaných 1 denně) pro alespoň 2 týdny před podáním a v průběhu studie.
   • Pacient/dobrovolník studie porozuměl postupům studie a potvrdil souhlas s účastí v nich podpisem formuláře souhlasu.
   • Pacient/dobrovolník studie byl připraven poskytnout vzorek krve pro farmakogenetickou analýzu (volitelně).

2. Specifická kritéria pro zařazení pacientů s poruchou funkce jater:

   • Hodnocení jaterní funkce pacienta odpovídá 5-6 (mírná jaterní insuficience) na Child-Pughově stupnici při screeningové návštěvě.
   • Na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí a laboratorních testů bezpečnosti provedených při screeningové návštěvě a/nebo před podáním studovaného léku pacient kromě stávajícího selhání jater neměl klinicky významná onemocnění. Pacienti s výsledky testu mimo normální rozmezí, které zkoušející považoval za klinicky nevýznamné, mohli být zařazeni do studie na základě uvážení zkoušejícího, pokud to nebylo jinak uvedeno v kritériích pro nezařazení.
   • U pacienta bylo diagnostikováno chronické (před > 6 měsíci), stabilní (v předchozích 2 měsících bez období akutního onemocnění z důvodu zhoršení jaterních funkcí) jaterní selhání.

3. Specifická kritéria pro zařazení pro odpovídající zdravé dobrovolníky:

   • Dobrovolník vážící ±10 % od parametru tělesné hmotnosti odpovídající jeho/jejímu pacientovi s poruchou funkce jater zařazeného do studie.
   • Dobrovolník byl uznán jako zdravý na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí a laboratorních testů bezpečnosti provedených při screeningové návštěvě a/nebo před podáním studovaného léku (1. den).
   • Dobrovolník stejné rasy jako jeho/její zařazený pacient s poruchou funkce jater.
   • Dobrovolník stejného pohlaví jako jeho/její zařazený pacient s poruchou funkce jater.
   • Věk dobrovolníka byl v rozmezí ±10 let od věku odpovídajícímu jeho/jí zařazenému pacientovi s poruchou funkce jater.

Kritéria vyloučení:

1. Obecná kritéria pro vyloučení pacientů/dobrovolníků:

   • Nezletilý, duševně nebo právně nezpůsobilý pacient/dobrovolník s výrazným emočním rozrušením při screeningové návštěvě nebo ti pacienti/dobrovolníci, u kterých se předpokládá rozvoj takových poruch během studie, nebo ti, kteří měli v anamnéze klinicky významné duševní poruchy .
   • Pacient/dobrovolník dostal jakýkoli jiný studovaný lék během 90 dnů před obdržením dávky studovaného léku.
   • Pacient/dobrovolník dostával narlaprevir v předchozí klinické studii nebo jako prostředek pro léčbu onemocnění.
   • Pacient/dobrovolník měl přecitlivělost na kteroukoli složku narlapreviru nebo příbuzné látky.
   • Pacient/dobrovolník měl pozitivní test moči na zakázané drogy při screeningové návštěvě a v den -1.
   • Drogová závislost pacienta/dobrovolníka v anamnéze (definovaná jako užívání jakékoli drogy pro zábavu) nebo alkoholismus nebo nadměrné pití během posledního roku. Nadměrné pití je definováno jako spotřeba za týden v průměru nad 14 (u žen) a 21 (u mužů) alkoholických jednotek (1 jednotka alkoholu = 8–10 g alkoholu a odpovídá přibližně 200 ml vína nebo 250 ml piva, nebo standardní opatření pro silné alkoholické nápoje).
   • Pacient/dobrovolník konzumoval denně nadměrné množství kávy, koly, čaje nebo jiných nápojů obsahujících kofein. Za nadměrné pití bylo považováno více než 6 porcí (1 porce nebo asi 120 mg kofeinu) denně.
   • Pacient/dobrovolník obdržel léky, doplňky stravy nebo potravinové produkty zakázané ve studii, s výjimkou léků bez předpisu, které byly předem schváleny pro použití sponzorem. Při rozhodování o zařazení do studie byla zvláštní pozornost věnována užívání takových léků, jako jsou azolová antimykotika (ketokonazol, itrakonazol), antibiotika, makrolidy (erythromycin, klarithromycin), cimetidin, inhibitory HIV proteázy, nefazodon, rifampin, fenytoin, dexamethason, troglitazon, barbituráty nebo jakékoli induktory nebo inhibitory enzymů P-450 CYP3A nebo CYP2C9 a substráty nebo inhibitory transportního proteinu P-gp. Kromě toho léky, které jsou pod jasnými důkazy o své schopnosti prodlužovat QT interval a způsobovat polymorfní ventrikulární tachykardii, by měly být také považovány za léky vzbuzující obavy při zařazení.
   • Březí a kojící samice a také samice, které plánovaly otěhotnět nebo porodit vajíčka k oplodnění před, během nebo do 1 měsíce po účasti ve studii. Muži, kteří plánovali dodat spermie k oplodnění během studie nebo do 12 týdnů po ní.
   • Pacient/dobrovolník měl v anamnéze jinou rakovinu než bazaliom, který byl v remisi po dobu nejméně 5 let před 1. dnem.
   • Při screeningu měl pacient/dobrovolník pozitivní výsledky testů na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAG), na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV), na antigen/protilátku proti viru lidské imunodeficience (HIV). Pacienti/dobrovolníci s hepatitidou B nebo C v anamnéze nebyli do studie zahrnuti. Studie by mohla zahrnovat pacienty/dobrovolníky s anamnézou hepatitidy A, ze které se zotavili bez jakékoli léčby, pokud neexistoval žádný dokumentární důkaz o úplném vymizení nemoci po dobu alespoň 6 měsíců před 1. dnem.
   • Pacient/dobrovolník podstoupil operaci, daroval nebo ztratil 450 nebo více ml krve (včetně plazmaferézy nebo podstoupil transfuzi krevních produktů během 90 dnů před 1. dnem).
   • Pacient/dobrovolník měl v anamnéze gastroezofageální refluxní chorobu (GERD), eozinofilní ezofagitidu, duodenální vřed, žaludeční vřed, dyspepsii, Barrettův jícen nebo Zollinger-Ellisonův syndrom nebo měl v anamnéze nebo měl v době studie (během 6. měsíce před screeningem) gastrointestinální onemocnění, která by mohla případně ovlivnit vstřebávání léků.
   • Anamnéza mrtvice, záchvatů nebo závažných chronických neurologických poruch.
   • Pacient/dobrovolník měl v anamnéze nebo měl v době studie klinicky významné endokrinní, gastrointestinální, kardiovaskulární, hematologické, imunitní, ledvinové, respirační nebo močové poruchy nebo onemocnění, o kterých se zkoušející domníval, že ovlivňují správné vyhodnocení studie nebo představují další rizika pro účast pacienta/dobrovolníka ve studii.
   • Pacient/dobrovolník měl při screeningu clearance kreatininu < 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultova výpočtu.
   • Pacient/dobrovolník měl v anamnéze mnohočetnou a/nebo těžkou alergii nebo měl v anamnéze anafylaktické reakce nebo nesnášenlivost určitých léků nebo potravin na předpis nebo bez předpisu.
   • V době výběru pacient/dobrovolník pravidelně konzumoval jakékoli nelegální drogy (včetně těch pro zábavu) nebo měl v anamnéze drogovou nebo alkoholovou závislost po dobu přibližně 2 let.
   • Zkoušející měl jakékoli obavy o bezpečnost účasti pacienta/dobrovolníka ve studii nebo jakýkoli jiný důvod, proč se zkoušející domníval, že pacient není vhodný pro účast ve studii.
   • Pacient/dobrovolník se nemohl zdržet použití nebo zamýšleného použití jakýchkoli léků na předpis nebo bez předpisu nebo rostlinných přípravků (například třezalka tečkovaná [hypericum perforatum], zelený čaj, ginkgo, koenzym Q, ženšen, Echinacea atd.) nebo doplňky stravy (např. doplňky česneku) počínaje přibližně 2 týdny (nebo 5 poločasy) před dávkováním studovaného léčiva v průběhu studie a před a před návštěvou po studii. Pacienti s poruchou funkce jater, kterým byla podávána medikace k léčbě tohoto onemocnění, se mohli zúčastnit studie, pokud by tato léčiva byla podávána ve stabilním stavu po dobu alespoň 4 týdnů.

2. Specifická kritéria nezařazení pro zdravé dobrovolníky:

   • Dobrovolník měl v anamnéze jakékoli chronické a/nebo akutní onemocnění jater, včetně zvýšení sérových hladin transamináz, hepatitidu, onemocnění žlučových cest nebo v anamnéze významný chirurgický zákrok na gastrointestinálním traktu. Studie by mohla zahrnovat dobrovolníky, kteří měli v anamnéze přechodné zvýšení hladin transamináz plně vyřešené nejpozději 6 měsíců před vstupem do studie.
   • Jakýkoli laboratorní parametr překračující ULN při screeningové návštěvě stanovené testovací laboratoří (pokud byla odchylka zkoušejícím považována za klinicky nevýznamnou, odchylka mohla být ±10 % od normálního rozmezí).