Een farmacokinetische studie van Narlaprevir als enkelvoudige dosis of met Ritonavir-combinatie bij patiënten met leverinsufficiëntie en gezonde gematchte vrijwilligers

Inclusiecriteria:

1. Gebruikelijk voor patiënten en vrijwilligers:

   • De onderzoekspatiënt/vrijwilliger kon de vereisten van het protocol begrijpen en eraan voldoen (volgens de onderzoeker)
   • De patiënt/vrijwilliger ondertekende en dateerde een schriftelijk toestemmingsformulier en alle andere vereiste vergunningen voor het gebruik van persoonlijke informatie voorafgaand aan enige studieprocedures.
   • De proefpersoon was een gezonde volwassen man of vrouw (voor opname in de groep van gezonde vrijwilligers) of had een leverfunctiestoornis van Child-Pugh-klasse A (voor opname in de groep met een leverfunctiestoornis).
   • Bij de screening hadden vrouwen die zwanger konden worden het resultaat van een zwangerschapstest (β-hCG in bloedplasma) die overeenkwam met de afwezigheid van zwangerschap en stemden ermee in om adequate anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek, te beginnen ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel en het begin van de menarche, maar minstens 2 weken na toediening van het geneesmiddel; of geslaagd voor de chirurgische sterilisatie ten minste 3 maanden voorafgaand aan het onderzoek.
   • Vrouwen in de menopauze konden deelnemen aan het onderzoek als ze minstens 1 jaar niet menstrueerden en de juiste leeftijd hadden. Menopauzale status werd in de screening bevestigd door het juiste niveau van FSH.
   • Mannen die niet chirurgisch waren gesteriliseerd, moesten akkoord gaan met het gebruik van betrouwbare anticonceptiemethoden na ondertekening van een toestemmingsformulier voor de studie gedurende 90 dagen na toediening van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
   • De onderzoekspatiënt/vrijwilliger was klaar om af te zien van cafeïne en alcohol gedurende de periode van 72 uur voorafgaand aan het verkrijgen van een dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (dag 1) en tot het laatste bezoek.
   • De onderzoekspatiënt/vrijwilliger was klaar om af te zien van overmatige lichamelijke activiteit gedurende de periode van 72 uur voorafgaand aan het verkrijgen van een dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (dag 1) en tot het laatste bezoek.
   • Het lichaamsgewicht van de studiepatiënt/vrijwilliger bij de screening en op dag 1 was niet minder dan 45 kg, en de body mass index (BMI) - van 18,0 tot en met 35,0 kg/m2. De BMI werd berekend door het lichaamsgewicht van de patiënt/vrijwilliger in kilogram te delen door het kwadraat van hun lengte in meters.
   • De onderzoekspatiënt/vrijwilliger had geen klinisch significante afwijkingen op het elektrocardiogram (ECG) (QTc-interval ≤ 450 msec bij mannen en ≤ 470 msec bij vrouwen) uitgevoerd tijdens het screeningsbezoek en vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1.
   • De studiepatiënt/vrijwilliger stemde ermee in om gedurende de periode van ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot het einde van de studie geen grapefruit of producten die deze bevatten te gebruiken. Het was verboden om vruchtensap te drinken gedurende de periode van 24 uur vóór de toediening van narlaprevir tot het einde van de periode van het verzamelen van de monsters voor farmacokinetische analyse.
   • De studiepatiënt/vrijwilliger stemde ermee in af te zien van het gebruik van sint-janskruid en producten die deze bevatten en/of andere kruidengeneesmiddelen, biologische en homeopathische geneesmiddelen, dieet- of voedingssupplementen van welke aard dan ook (behalve multivitaminegeneesmiddelen voorgeschreven 1 per dag) voor ten minste 2 weken voorafgaand aan de dosering en tijdens het onderzoek.
   • De onderzoekspatiënt/vrijwilliger begreep de onderzoeksprocedures en bevestigde toestemming om eraan deel te nemen door een toestemmingsformulier te ondertekenen.
   • De onderzoekspatiënt/vrijwilliger was klaar om een ​​bloedmonster af te staan ​​voor farmacogenetische analyse (optioneel).

2. Specifieke inclusiecriteria voor patiënten met leverfunctiestoornis:

   • Evaluatie van de leverfunctie van de patiënt komt overeen met 5-6 (lichte leverinsufficiëntie) op de Child-Pugh-schaal tijdens het screeningsbezoek.
   • Op basis van anamnese, lichamelijk onderzoek, vitale functies en laboratoriumveiligheidstesten uitgevoerd tijdens het screeningsbezoek en/of voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, had de patiënt naast het bestaande leverfalen geen klinisch significante ziekten. Patiënten met testresultaten buiten het normale bereik die de onderzoeker als klinisch niet-significant beschouwde, hadden naar goeddunken van de onderzoeker in het onderzoek kunnen worden opgenomen als dit niet anders was vermeld in de niet-inclusiecriteria.
   • De patiënt werd gediagnosticeerd met chronisch (> 6 maanden geleden), stabiel (in de voorgaande 2 maanden geen perioden van acute ziekte gehad vanwege verslechtering van de leverfunctie) leverfalen.

3. Specifieke inclusiecriteria voor de overeenkomstige gezonde vrijwilligers:

   • Een vrijwilliger die ± 10% weegt van de parameter van het lichaamsgewicht die overeenkomt met zijn/haar patiënt met leverfunctiestoornis die in het onderzoek is opgenomen.
   • Een vrijwilliger werd als gezond erkend op basis van anamnese, lichamelijk onderzoek, vitale functies en laboratoriumveiligheidstesten uitgevoerd tijdens het screeningsbezoek en/of voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (dag 1).
   • Een vrijwilliger van hetzelfde ras als de corresponderende patiënt met leverfunctiestoornis.
   • Een vrijwilliger van hetzelfde geslacht als de corresponderende patiënt met leverfunctiestoornis.
   • De leeftijd van een vrijwilliger lag binnen ±10 jaar vanaf de leeftijd van de corresponderende patiënt met een leverfunctiestoornis.

Uitsluitingscriteria:

1. Algemene criteria voor uitsluiting van patiënten/vrijwilligers:

   • Een minderjarige, mentaal of juridisch incompetente patiënt/vrijwilliger met een significante emotionele stoornis tijdens het screeningsbezoek, of die patiënten/vrijwilligers van wie werd aangenomen dat ze dergelijke stoornissen ontwikkelden tijdens het onderzoek, of die een voorgeschiedenis hadden van klinisch significante psychische stoornissen .
   • Een patiënt/vrijwilliger ontving een ander onderzoeksgeneesmiddel binnen 90 dagen voorafgaand aan de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   • Een patiënt/vrijwilliger kreeg narlaprevir in een eerder klinisch onderzoek of als middel om de ziekte te behandelen.
   • Een patiënt/vrijwilliger was overgevoelig voor een van de bestanddelen van narlaprevir of aanverwante stoffen.
   • Een patiënt/vrijwilliger had een positieve urinetest voor verboden drugs tijdens het screeningsbezoek en op Dag -1.
   • Geschiedenis van drugsverslaving van een patiënt/vrijwilliger (gedefinieerd als het gebruik van drugs voor amusement) of alcoholisme of overmatig drinken gedurende het afgelopen jaar. Overmatig drinken gedefinieerd als consumptie per week van gemiddeld meer dan 14 (voor vrouwen) en 21 (voor mannen) alcoholische eenheden (1 eenheid alcohol = 8-10 g alcohol en gelijk aan ongeveer 200 ml wijn of 250 ml bier, of standaard maatregelen voor sterke alcoholische dranken).
   • Een patiënt/vrijwilliger dronk te veel koffie, cola, thee of andere cafeïnehoudende dranken per dag. Overmatig drinken werd beschouwd als meer dan 6 porties (1 portie of ongeveer 120 mg cafeïne) per dag.
   • Een patiënt/vrijwilliger heeft medicijnen, voedingssupplementen of voedselproducten gekregen die in het onderzoek verboden zijn, met uitzondering van vrij verkrijgbare medicijnen die vooraf zijn goedgekeurd voor gebruik door de sponsor. Bij de beslissing over opname in het onderzoek werd bijzondere aandacht besteed aan het gebruik van geneesmiddelen zoals azol-antischimmelmiddelen (ketoconazol, itraconazol), antibiotica, macroliden (erytromycine, claritromycine), cimetidine, HIV-proteaseremmers, nefazodon, rifampicine, fenytoïne, dexamethason, troglitazon, barbituraten of andere inductoren of remmers van enzymen P-450 CYP3A of CYP2C9 en substraten of remmers van transporteiwit P-gp. Bovendien hadden geneesmiddelen waarvan bekend is dat er sterk bewijs is voor hun vermogen om het QT-interval te verlengen en polymorfe ventriculaire tachycardie te veroorzaken, bij opname ook als zorgwekkende geneesmiddelen moeten worden beschouwd.
   • Zwangere en zogende vrouwtjes, evenals vrouwtjes die van plan waren zwanger te worden of eicellen te leveren voor bevruchting vóór, tijdens of binnen 1 maand na deelname aan het onderzoek. De mannetjes die van plan waren sperma af te leveren voor bevruchting tijdens het onderzoek of binnen 12 weken erna.
   • Een patiënt/vrijwilliger had in de voorgeschiedenis andere kanker dan basaalcelcarcinoom die ten minste 5 jaar vóór dag 1 in remissie was.
   • Bij de screening had een patiënt/vrijwilliger positieve resultaten van testen op oppervlakteantigeen van het hepatitis B-virus (HBsAG), op antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV), op antigeen/antilichaam tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Patiënten/vrijwilligers met hepatitis B of C in de voorgeschiedenis werden niet in het onderzoek opgenomen. De studie zou patiënten/vrijwilligers kunnen omvatten met een voorgeschiedenis van hepatitis A waarvan ze herstelden zonder enige behandeling, als er geen documentair bewijs was dat de ziekte volledig was verdwenen gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan dag 1.
   • Een patiënt/vrijwilliger heeft een operatie ondergaan, heeft 450 of meer ml bloed gedoneerd of verloren (inclusief plasmaferese) of heeft een transfusie van bloedproducten ondergaan binnen 90 dagen voorafgaand aan dag 1.
   • Een patiënt/vrijwilliger had een voorgeschiedenis van gastro-oesofageale refluxziekte (GERD), eosinofiele oesofagitis, zweer van de twaalfvingerige darm, maagzweer, dyspepsie, Barrett-slokdarm of Zollinger-Ellison-syndroom, of had een voorgeschiedenis van of had ten tijde van het onderzoek (gedurende 6 maanden voor de screening) gastro-intestinale aandoeningen die mogelijk de absorptie van geneesmiddelen kunnen beïnvloeden.
   • Een voorgeschiedenis van beroertes, toevallen of ernstige chronische neurologische aandoeningen.
   • Een patiënt/vrijwilliger had een voorgeschiedenis van of had ten tijde van het onderzoek klinisch significante endocriene, gastro-intestinale, cardiovasculaire, hematologische, immuun-, nier-, ademhalings- of urinewegaandoeningen of ziekten waarvan de onderzoeker meende dat deze van invloed waren op de correcte evaluatie van het onderzoek of de houding extra risico's voor de deelname van een patiënt/vrijwilliger aan het onderzoek.
   • Een patiënt/vrijwilliger had een creatinineklaring <60 ml/min volgens Cockcroft-Gault-berekening bij screening.
   • Een patiënt/vrijwilliger had een voorgeschiedenis van meerdere en/of ernstige allergieën of had een voorgeschiedenis van anafylactische reacties of intolerantie voor bepaalde voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijnen of voedsel.
   • Op het moment van selectie gebruikte een patiënt/vrijwilliger regelmatig illegale drugs (inclusief drugs voor amusement) of had hij een voorgeschiedenis van drugs- of alcoholverslaving gedurende ongeveer 2 jaar.
   • De onderzoeker maakte zich zorgen over de veiligheid van de deelname van een patiënt/vrijwilliger aan het onderzoek, of enige andere reden waarom de onderzoeker van mening was dat de patiënt niet geschikt was voor deelname aan het onderzoek.
   • Een patiënt/vrijwilliger was niet in staat af te zien van het (beoogde) gebruik van (recept)geneesmiddelen of kruidenpreparaten (bijvoorbeeld sint-janskruid [hypericum perforatum], groene thee, ginkgo, co-enzym Q, ginseng, echinacea enz.) of voedingssupplementen (bijv. knoflooksupplementen) vanaf ongeveer 2 weken (of 5 halfwaardetijden) vóór de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel tijdens het onderzoek en voor en vóór het bezoek na het onderzoek. Patiënten met leverinsufficiëntie die medicijnen voor de behandeling van deze ziekte kregen toegediend, konden aan het onderzoek deelnemen, als deze medicijnen gedurende ten minste 4 weken in stabiele toestand werden toegediend.

2. Specifieke uitsluitingscriteria voor gezonde vrijwilligers:

   • Een vrijwilliger had een voorgeschiedenis van een chronische en/of acute leveraandoening, waaronder een verhoging van de transaminase-serumspiegels, hepatitis, galwegaandoeningen of een voorgeschiedenis van ingrijpende operaties aan het maagdarmkanaal. De studie zou vrijwilligers kunnen omvatten met een voorgeschiedenis van voorbijgaande verhoging van de transaminasespiegels die uiterlijk 6 maanden voordat ze aan de studie begonnen volledig verdwenen waren.
   • Elke laboratoriumparameter die de ULN overschrijdt tijdens het screeningsbezoek, vastgesteld door het testlaboratorium (als de afwijking door de onderzoeker als klinisch onbeduidend werd beschouwd, kan de afwijking ±10% van het normale bereik zijn).