Une étude pharmacocinétique du narlaprévir en dose unique ou avec une association de ritonavir chez des patients atteints d'insuffisance hépatique et des volontaires sains appariés

Critère d'intégration:

1. Commun pour les patients et les bénévoles :

   • Le patient/bénévole de l'étude pourrait comprendre et remplir les exigences du protocole (selon l'investigateur)
   • Le patient/bénévole a signé et daté un formulaire de consentement éclairé écrit et tout autre permis requis pour l'utilisation d'informations personnelles avant toute procédure d'étude.
   • Le sujet de l'étude était un homme ou une femme adulte en bonne santé (pour l'inclusion dans le groupe des volontaires sains) ou avait une insuffisance hépatique de classe Child-Pugh A (pour l'inclusion dans le groupe avec une insuffisance hépatique).
   • Lors de la sélection, les femmes capables de procréer ont eu le résultat d'un test de grossesse (β-hCG dans le plasma sanguin) correspondant à l'absence de grossesse et ont accepté d'utiliser une contraception adéquate pendant l'étude, en commençant au moins 2 semaines avant l'administration du médicament et le début de la ménarche, mais au moins 2 semaines après l'administration du médicament ; ou passé la stérilisation chirurgicale au moins 3 mois avant l'étude.
   • Les femmes ménopausées pouvaient participer à l'étude si elles n'avaient pas de règles depuis au moins 1 an et avaient l'âge approprié. Le statut ménopausique a été confirmé lors du dépistage par le niveau approprié de FSH.
   • Les hommes qui n'étaient pas stérilisés chirurgicalement devaient accepter d'utiliser des méthodes de contraception fiables après avoir signé un formulaire de consentement pour l'étude pendant 90 jours après l'administration du médicament à l'étude.
   • Le patient/volontaire de l'étude était prêt à s'abstenir de caféine et d'alcool pendant la période allant de 72 heures avant d'obtenir une dose du médicament à l'étude (Jour 1) et jusqu'à la dernière visite.
   • Le patient/volontaire de l'étude était prêt à s'abstenir de toute activité physique excessive pendant la période allant de 72 heures avant l'obtention d'une dose du médicament à l'étude (jour 1) et jusqu'à la dernière visite.
   • Le poids corporel du patient/volontaire de l'étude lors de la sélection et le jour 1 n'était pas inférieur à 45 kg, et l'indice de masse corporelle (IMC) - de 18,0 à 35,0 kg/m2, inclus. L'IMC a été calculé en divisant le poids corporel du patient/bénévole en kilogrammes par le carré de sa taille en mètres.
   • Le patient/volontaire de l'étude n'avait aucune anomalie cliniquement significative sur l'électrocardiogramme (ECG) (intervalle QTc ≤ 450 msec chez les hommes et ≤ 470 msec chez les femmes) effectué lors de la visite de dépistage et avant l'administration du médicament à l'étude le jour 1.
   • Le patient/volontaire de l'étude a accepté de ne pas utiliser de pamplemousse ou de produits en contenant pendant au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude jusqu'à la fin de l'étude. Il était interdit de boire tout jus de fruit pendant la période allant de 24 heures avant l'administration du narlaprévir jusqu'à la fin de la période de collecte des échantillons pour l'analyse pharmacocinétique.
   • Le patient/volontaire de l'étude a accepté de s'abstenir d'utiliser le millepertuis et les produits en contenant et/ou tout autre médicament à base de plantes, médicaments biologiques et homéopathiques, compléments alimentaires ou nutritionnels de toute nature (à l'exception des multivitamines prescrites 1 par jour) pour au moins 2 semaines avant l'administration et tout au long de l'étude.
   • Le patient/bénévole de l'étude a compris les procédures de l'étude et a confirmé son consentement à y participer en signant un formulaire de consentement.
   • Le patient/bénévole de l'étude était prêt à fournir un échantillon de sang pour analyse pharmacogénétique (facultatif).

2. Critères d'inclusion spécifiques pour les patients insuffisants hépatiques :

   • L'évaluation de la fonction hépatique du patient correspond à 5-6 (insuffisance hépatique légère) sur l'échelle de Child-Pugh lors de la visite de dépistage.
   • Sur la base des antécédents, de l'examen physique, des signes vitaux et des tests de sécurité en laboratoire effectués lors de la visite de sélection et/ou avant l'administration du médicament à l'étude, le patient n'avait pas de maladies cliniquement significatives en plus de l'insuffisance hépatique existante. Les patients dont les résultats des tests se situaient en dehors de la plage normale que l'investigateur considérait comme cliniquement insignifiants auraient pu être inclus dans l'étude à la discrétion de l'investigateur si cela n'avait pas été mentionné autrement dans les critères de non-inclusion.
   • Le patient a reçu un diagnostic d'insuffisance hépatique chronique (il y a > 6 mois), stable (au cours des 2 mois précédents, il n'a pas eu de périodes de maladie aiguë due à une détérioration de la fonction hépatique).

3. Critères d'inclusion spécifiques pour les volontaires sains correspondants :

   • Un volontaire pesant ± 10 % du paramètre de poids corporel correspondant à son patient atteint d'insuffisance hépatique inclus dans l'étude.
   • Un volontaire a été reconnu comme étant en bonne santé sur la base des antécédents, de l'examen physique, des signes vitaux et des tests de sécurité en laboratoire effectués lors de la visite de dépistage et/ou avant l'administration du médicament à l'étude (jour 1).
   • Un volontaire de la même race que le correspondant de son patient insuffisant hépatique inclus.
   • Un volontaire du même sexe que le correspondant de son patient insuffisant hépatique inclus.
   • L'âge d'un volontaire était à ± 10 ans de l'âge du correspondant à son patient atteint d'insuffisance hépatique inclus.

Critère d'exclusion:

1. Critères généraux d'exclusion des patients/volontaires :

   • Un patient/bénévole mineur, mentalement ou légalement incompétent avec un trouble émotionnel important lors de la visite de dépistage, ou les patients/bénévoles qui ont été supposés avoir développé de tels troubles au cours de l'étude, ou ceux qui avaient des antécédents de troubles mentaux cliniquement significatifs .
   • Un patient/volontaire a reçu tout autre médicament à l'étude dans les 90 jours précédant la dose de médicament à l'étude.
   • Un patient/volontaire a reçu du narlaprévir dans le cadre d'une étude clinique antérieure ou comme moyen de traitement de la maladie.
   • Un patient/volontaire présentait une hypersensibilité à l'un des composants du narlaprévir ou à des substances apparentées.
   • Un patient/bénévole a eu un test d'urine positif pour les drogues interdites lors de la visite de dépistage et le jour -1.
   • Antécédents de toxicomanie d'un patient/bénévole (défini comme l'utilisation de toute drogue à des fins de divertissement) ou d'alcoolisme ou de consommation excessive d'alcool au cours de la dernière année. Consommation excessive d'alcool définie comme une consommation par semaine en moyenne sur 14 (pour les femmes) et 21 (pour les hommes) d'unités alcooliques (1 unité d'alcool = 8-10 g d'alcool et équivalent à environ 200 ml de vin ou 250 ml de bière, ou des mesures standard pour les boissons alcoolisées fortes).
   • Un patient/volontaire a consommé des quantités excessives de café, de cola, de thé ou d'autres boissons contenant de la caféine par jour. Une consommation excessive d'alcool était considérée comme supérieure à 6 portions (1 portion ou environ 120 mg de caféine) par jour.
   • Un patient/volontaire a reçu des médicaments, des compléments alimentaires ou des produits alimentaires interdits dans l'étude, à l'exception des médicaments sans ordonnance pré-approuvés pour une utilisation par le Promoteur. Lors de la décision d'inclusion dans l'étude, une attention particulière a été accordée à l'utilisation de médicaments tels que les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques, les macrolides (érythromycine, clarithromycine), la cimétidine, les inhibiteurs de la protéase du VIH, la néfazodone, la rifampicine, la phénytoïne, la dexaméthasone, troglitazone, barbituriques ou tout inducteur ou inhibiteur des enzymes P-450 CYP3A ou CYP2C9 et substrats ou inhibiteurs de la protéine de transport P-gp. De plus, les médicaments connus sous des preuves solides pour leur capacité à allonger l'intervalle QT et à provoquer une tachycardie ventriculaire polymorphe auraient également dû être considérés comme des médicaments préoccupants à l'inclusion.
   • Femelles gestantes et allaitantes ainsi que les femelles qui prévoyaient de devenir enceintes ou de mettre au monde des ovules pour fécondation avant, pendant ou dans un délai d'un mois après avoir participé à l'étude. Les hommes qui prévoyaient de livrer du sperme pour la fécondation pendant l'étude ou dans les 12 semaines suivant celle-ci.
   • Un patient/volontaire avait des antécédents de cancer autre qu'un carcinome basocellulaire en rémission depuis au moins 5 ans avant le jour 1.
   • Lors du dépistage, un patient/volontaire avait des résultats positifs aux tests pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBsAG), pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC), pour l'antigène/anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les patients/volontaires ayant des antécédents d'hépatite B ou C n'ont pas été inclus dans l'étude. L'étude pourrait inclure des patients / volontaires ayant des antécédents d'hépatite A dont ils se sont rétablis sans aucun traitement, s'il n'y avait aucune preuve documentaire sur la résolution complète de la maladie pendant au moins 6 mois avant le jour 1.
   • Un patient/volontaire a subi une intervention chirurgicale, a donné ou perdu 450 ml ou plus de sang (y compris la plasmaphérèse, ou a subi une transfusion de produits sanguins dans les 90 jours précédant le jour 1.
   • Un patient/volontaire avait des antécédents de reflux gastro-œsophagien (RGO), d'œsophagite à éosinophiles, d'ulcère duodénal, d'ulcère gastrique, de dyspepsie, d'œsophage de Barrett ou de syndrome de Zollinger-Ellison, ou avait des antécédents ou avait au moment de l'étude (pendant 6 mois avant le dépistage) maladies gastro-intestinales susceptibles d'affecter l'absorption des médicaments.
   • Antécédents d'accidents vasculaires cérébraux, de convulsions ou de troubles neurologiques chroniques graves.
   • Un patient / volontaire avait des antécédents ou avait au moment de l'étude des troubles endocriniens, gastro-intestinaux, cardiovasculaires, hématologiques, immunitaires, rénaux, respiratoires ou urinaires cliniquement significatifs ou des maladies que l'investigateur croyait affecter l'évaluation correcte de l'étude ou poser risques supplémentaires à la participation d'un patient/volontaire à l'étude.
   • Un patient/volontaire avait une clairance de la créatinine < 60 ml/min selon le calcul de Cockcroft-Gault lors de la sélection.
   • Un patient/bénévole avait des antécédents d'allergies multiples et/ou graves ou avait des antécédents de réactions anaphylactiques ou d'intolérance à certains médicaments ou aliments sur ordonnance ou en vente libre.
   • Au moment de la sélection, un patient/bénévole consommait régulièrement des drogues illicites (y compris celles destinées au divertissement) ou avait des antécédents de toxicomanie ou d'alcoolisme depuis environ 2 ans.
   • L'investigateur avait des inquiétudes quant à la sécurité de la participation d'un patient/volontaire à l'étude, ou toute autre raison pour laquelle l'investigateur pensait que le patient n'était pas apte à participer à l'étude.
   • Un patient/bénévole n'a pas pu s'abstenir d'utiliser ou d'utiliser des médicaments sur ordonnance ou en vente libre ou des préparations à base de plantes (par exemple, le millepertuis [hypericum perforatum], le thé vert, le ginkgo, la coenzyme Q, le ginseng, l'échinacée , etc.) ou des compléments alimentaires (par exemple, des suppléments d'ail) commençant environ 2 semaines (ou 5 demi-vies) avant l'administration du médicament à l'étude tout au long de l'étude et avant et avant la visite après l'étude. Les patients atteints d'insuffisance hépatique recevant des médicaments pour le traitement de cette maladie pouvaient participer à l'étude, si ces médicaments étaient administrés à l'état stable pendant au moins 4 semaines.

2. Critères spécifiques de non inclusion pour les volontaires sains :

   • Un volontaire avait des antécédents de maladie hépatique chronique et/ou aiguë, y compris une augmentation des taux sériques de transaminases, une hépatite, une maladie des voies biliaires ou des antécédents de chirurgie importante du tractus gastro-intestinal. L'étude pourrait inclure des volontaires qui avaient des antécédents d'augmentation transitoire des taux de transaminases complètement résolus au plus tard 6 mois avant d'entrer dans l'étude.
   • Tout paramètre de laboratoire dépassant la LSN lors de la visite de dépistage établie par le laboratoire de test (si l'écart était considéré comme cliniquement insignifiant par l'investigateur, l'écart pourrait être de ± 10 % par rapport à la plage normale).