Un estudio farmacocinético de narlaprevir como dosis única o con combinación de ritonavir en pacientes con insuficiencia hepática y voluntarios sanos emparejados

Criterios de inclusión:

1. Común para pacientes y voluntarios:

   • El paciente/voluntario del estudio podría comprender y cumplir con los requisitos del Protocolo (según el Investigador)
   • El paciente/voluntario firmó y fechó un formulario de consentimiento informado por escrito y cualquier otro permiso requerido para el uso de información personal antes de cualquier procedimiento del estudio.
   • El sujeto del estudio era un hombre o una mujer adultos sanos (para incluirlos en el grupo de voluntarios sanos) o con insuficiencia hepática Child-Pugh Clase A (para incluirlos en el grupo con insuficiencia hepática).
   • En la selección, las mujeres en edad fértil tenían el resultado de una prueba de embarazo (β-hCG en plasma sanguíneo) correspondiente a la ausencia de embarazo y acordaron usar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio, comenzando al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco y el inicio de la menarquia, pero al menos 2 semanas después de la administración del fármaco; o pasó la esterilización quirúrgica al menos 3 meses antes del estudio.
   • Las mujeres menopáusicas podían participar en el estudio si no tenían la menstruación durante al menos 1 año y tenían la edad adecuada. El estado menopáusico se confirmó en el cribado mediante el nivel adecuado de FSH.
   • Los hombres que no fueron esterilizados quirúrgicamente tuvieron que aceptar usar métodos anticonceptivos confiables después de firmar un formulario de consentimiento para el estudio durante 90 días después de la administración del fármaco del estudio.
   • El paciente/voluntario del estudio estaba listo para abstenerse de la cafeína y el alcohol durante el período comprendido entre las 72 horas anteriores a la obtención de una dosis del fármaco del estudio (Día 1) y hasta la visita final.
   • El paciente/voluntario del estudio estaba listo para abstenerse de actividad física excesiva durante el período de 72 horas antes de recibir una dosis del fármaco del estudio (Día 1) y hasta la visita final.
   • El peso corporal del paciente/voluntario del estudio en la selección y el Día 1 no era inferior a 45 kg, y el índice de masa corporal (IMC) - de 18,0 a 35,0 kg/m2, inclusive. El IMC se calculó dividiendo el peso corporal del paciente/voluntario en kilogramos por el cuadrado de su altura en metros.
   • El paciente/voluntario del estudio no presentó anomalías clínicamente significativas en el electrocardiograma (ECG) (intervalo QTc ≤450 mseg en hombres y ≤470 mseg en mujeres) realizado en la visita de selección y antes de la administración del fármaco del estudio el día 1.
   • El paciente/voluntario del estudio acordó no tomar pomelo o productos que los contengan durante un período de al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio hasta el final del estudio. Se prohibió beber cualquier jugo de fruta durante el período de 24 horas antes de la administración de narlaprevir hasta el final del período de recolección de las muestras para el análisis farmacocinético.
   • El paciente/voluntario del estudio acordó abstenerse del uso de la hierba de San Juan y los productos que la contienen y/o cualquier otro medicamento a base de hierbas, medicamentos orgánicos y homeopáticos, suplementos dietéticos o nutricionales de cualquier tipo (excepto los medicamentos multivitamínicos prescritos 1 por día) para al menos 2 semanas antes de la dosificación y durante todo el estudio.
   • El paciente/voluntario del estudio comprendió los procedimientos del estudio y confirmó su consentimiento para participar en el mismo mediante la firma de un formulario de consentimiento.
   • El paciente/voluntario del estudio estaba listo para proporcionar una muestra de sangre para el análisis farmacogenético (opcional).

2. Criterios de inclusión específicos para pacientes con insuficiencia hepática:

   • La evaluación de la función hepática del paciente corresponde a 5-6 (insuficiencia hepática leve) en la escala de Child-Pugh en la visita de selección.
   • Sobre la base de la historia clínica, el examen físico, los signos vitales y las pruebas de seguridad de laboratorio realizadas en la visita de selección y/o antes de la administración del fármaco del estudio, el paciente no tenía enfermedades clínicamente significativas además de la insuficiencia hepática existente. Los pacientes con resultados de la prueba fuera del rango normal que el investigador consideró clínicamente insignificantes podrían haber sido incluidos en el estudio a discreción del investigador si no se mencionara lo contrario en los criterios de no inclusión.
   • El paciente fue diagnosticado de insuficiencia hepática crónica (hace > 6 meses), estable (en los 2 meses previos no presentaba periodos de enfermedad aguda por deterioro de la función hepática).

3. Criterios de inclusión específicos para los correspondientes voluntarios sanos:

   • Un voluntario con un peso de ±10% del parámetro de peso corporal correspondiente a su paciente con insuficiencia hepática incluido en el estudio.
   • Se reconoció que un voluntario estaba sano sobre la base de la historia clínica, el examen físico, los signos vitales y las pruebas de seguridad de laboratorio realizadas en la visita de selección y/o antes de la administración del fármaco del estudio (Día 1).
   • Un voluntario de la misma raza que el correspondiente a su paciente incluido con insuficiencia hepática.
   • Un voluntario del mismo sexo que el correspondiente a su paciente incluido con insuficiencia hepática.
   • La edad de un voluntario estaba dentro de los ±10 años de la edad del correspondiente a su paciente incluido con insuficiencia hepática.

Criterio de exclusión:

1. Criterios generales de exclusión de pacientes/voluntarios:

   • Un paciente/voluntario menor de edad, mental o legalmente incompetente con un trastorno emocional significativo en la visita de selección, o aquellos pacientes/voluntarios que se suponía que desarrollarían dichos trastornos durante el estudio, o aquellos que tenían antecedentes de trastornos mentales clínicamente significativos .
   • Un paciente/voluntario recibió cualquier otro fármaco del estudio dentro de los 90 días anteriores a recibir la dosis del fármaco del estudio.
   • Un paciente/voluntario recibió narlaprevir en un estudio clínico anterior o como medio para tratar la enfermedad.
   • Un paciente/voluntario tenía hipersensibilidad a cualquier componente de narlaprevir o sustancias relacionadas.
   • Un paciente/voluntario tuvo una prueba de orina positiva para drogas prohibidas en la visita de selección y en el Día -1.
   • Antecedentes de dependencia de drogas de un paciente/voluntario (definido como el uso de cualquier droga para entretenimiento) o alcoholismo, o consumo excesivo de alcohol durante el último año. Consumo excesivo de alcohol definido como un consumo por semana superior a 14 (mujeres) y 21 (hombres) de unidades alcohólicas (1 unidad de alcohol = 8-10 g de alcohol y equivalente a unos 200 ml de vino o 250 ml de cerveza, o medidas estándar para bebidas alcohólicas fuertes).
   • Un paciente/voluntario consumió cantidades excesivas de café, refrescos de cola, té u otras bebidas que contienen cafeína por día. Beber en exceso se consideró más de 6 porciones (1 porción o alrededor de 120 mg de cafeína) por día.
   • Un paciente/voluntario recibió medicamentos, complementos alimenticios o productos alimenticios prohibidos en el estudio, con la excepción de medicamentos sin receta aprobados previamente para su uso por el Patrocinador. Al decidir la inclusión en el estudio, se prestó especial atención al uso de medicamentos como antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol), antibióticos, macrólidos (eritromicina, claritromicina), cimetidina, inhibidores de la proteasa del VIH, nefazodona, rifampicina, fenitoína, dexametasona, troglitazona, barbitúricos o cualquier inductor o inhibidor de las enzimas P-450 CYP3A o CYP2C9 y sustratos o inhibidores de la proteína transportadora P-gp. Además, los medicamentos conocidos por su capacidad para prolongar el intervalo QT y causar taquicardia ventricular polimórfica, según pruebas sólidas, también deberían haberse considerado como medicamentos de interés en el momento de la inclusión.
   • Mujeres embarazadas y lactantes, así como mujeres que planeaban quedar embarazadas o entregar óvulos para la fertilización antes, durante o dentro de 1 mes después de participar en el estudio. Los machos que planearon entregar esperma para la fertilización durante el estudio o dentro de las 12 semanas posteriores.
   • Un paciente/voluntario tenía antecedentes de cáncer además del carcinoma basocelular en remisión durante al menos 5 años antes del Día 1.
   • En la selección, un paciente/voluntario tuvo resultados positivos en las pruebas de antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAG), de anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC), de antígeno/anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se incluyeron en el estudio pacientes/voluntarios con antecedentes de hepatitis B o C. El estudio podría incluir pacientes/voluntarios con antecedentes de hepatitis A de la que se recuperaron sin ningún tratamiento, si no había evidencia documental sobre la resolución completa de la enfermedad durante al menos 6 meses antes del Día 1.
   • Un paciente/voluntario se sometió a una cirugía, donó o perdió 450 ml o más de sangre (incluida la plasmaféresis) o se sometió a una transfusión de hemoderivados en los 90 días anteriores al día 1.
   • Un paciente/voluntario tenía antecedentes de enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), esofagitis eosinofílica, úlcera duodenal, úlcera gástrica, dispepsia, esófago de Barrett o síndrome de Zollinger-Ellison, o tenía antecedentes o había tenido en el momento del estudio (durante 6 meses antes de la selección) enfermedades gastrointestinales que posiblemente podrían afectar la absorción de fármacos.
   • Antecedentes de accidentes cerebrovasculares, convulsiones o trastornos neurológicos crónicos graves.
   • Un paciente/voluntario tenía antecedentes o padecía en el momento del estudio enfermedades o trastornos endocrinos, gastrointestinales, cardiovasculares, hematológicos, inmunitarios, renales, respiratorios o urinarios clínicamente significativos que el investigador creía que afectaban a la evaluación correcta del estudio o poseían riesgos adicionales para la participación de un paciente/voluntario en el estudio.
   • Un paciente/voluntario tenía una depuración de creatinina <60 ml/min según el cálculo de Cockcroft-Gault en la selección.
   • Un paciente/voluntario tenía antecedentes de alergias múltiples y/o graves o tenía antecedentes de reacciones anafilácticas o intolerancia a ciertos medicamentos o alimentos recetados o de venta libre.
   • En el momento de la selección, un paciente/voluntario consumía regularmente drogas ilícitas (incluidas las de entretenimiento) o tenía antecedentes de adicción a las drogas o al alcohol durante aproximadamente 2 años.
   • El investigador tenía alguna inquietud sobre la seguridad de la participación de un paciente/voluntario en el estudio, o cualquier otra razón por la que el investigador creía que el paciente no era apto para participar en el estudio.
   • Un paciente/voluntario no pudo abstenerse del uso o el uso previsto de cualquier medicamento con o sin receta o preparaciones a base de hierbas (por ejemplo, hierba de San Juan [hypericum perforatum], té verde, ginkgo, coenzima Q, ginseng, equinácea , etc.) o suplementos dietéticos (p. ej., suplementos de ajo) comenzando aproximadamente 2 semanas (o 5 semividas) antes de la dosificación del fármaco del estudio durante todo el estudio y antes y antes de la visita después del estudio. Los pacientes con insuficiencia hepática administrados con medicación para el tratamiento de esta enfermedad podrían participar en el estudio, si estos fármacos se administraron en estado estable durante al menos 4 semanas.

2. Criterios específicos de no inclusión para voluntarios sanos:

   • Un voluntario tenía antecedentes de cualquier enfermedad hepática crónica y/o aguda, incluido un aumento en los niveles séricos de transaminasas, hepatitis, enfermedad del tracto biliar o antecedentes de cirugía significativa en el tracto gastrointestinal. El estudio podría incluir voluntarios que tuvieran un historial de aumento transitorio en los niveles de transaminasas completamente resuelto a más tardar 6 meses antes de ingresar al estudio.
   • Cualquier parámetro de laboratorio que supere el ULN en la visita de selección establecida por el laboratorio de pruebas (si el investigador consideró que la desviación no era clínicamente significativa, la desviación podría ser de ±10 % del rango normal).