Badanie farmakokinetyczne narlaprewiru w pojedynczej dawce lub z rytonawirem w skojarzeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i zdrowych ochotników

Kryteria przyjęcia:

1. Wspólne dla pacjentów i ochotników:

   • Badany pacjent/ochotnik mógł zrozumieć i spełnić wymagania Protokołu (według Badacza)
   • Pacjent/ochotnik podpisał i datował pisemny formularz świadomej zgody oraz wszelkie inne wymagane pozwolenia na wykorzystanie danych osobowych przed jakimikolwiek procedurami badawczymi.
   • Uczestnikiem badania był zdrowy dorosły mężczyzna lub kobieta (w celu włączenia do grupy zdrowych ochotników) lub miał zaburzenie czynności wątroby klasy A w skali Childa-Pugha (w celu włączenia do grupy z zaburzeniem czynności wątroby).
   • Podczas badania przesiewowego kobiety zdolne do zajścia w ciążę miały wynik testu ciążowego (β-hCG w osoczu krwi) odpowiadający brakowi ciąży i wyraziły zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji podczas badania, rozpoczynając co najmniej 2 tygodnie przed podaniem leku i początek pierwszej miesiączki, ale co najmniej 2 tygodnie po podaniu leku; lub przeszły sterylizację chirurgiczną co najmniej 3 miesiące przed badaniem.
   • Kobiety w okresie menopauzy mogły wziąć udział w badaniu, jeśli nie miesiączkowały przez co najmniej 1 rok i były w odpowiednim wieku. Stan menopauzalny potwierdzono w skriningu odpowiednim poziomem FSH.
   • Mężczyźni, którzy nie zostali poddani sterylizacji chirurgicznej, musieli wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji po podpisaniu formularza zgody na badanie przez 90 dni po podaniu badanego leku.
   • Badany pacjent/ochotnik był gotowy powstrzymać się od kofeiny i alkoholu przez okres od 72 godzin przed otrzymaniem dawki badanego leku (Dzień 1) do wizyty końcowej.
   • Badany pacjent/ochotnik był gotowy powstrzymać się od nadmiernej aktywności fizycznej przez okres od 72 godzin przed przyjęciem dawki badanego leku (dzień 1) do wizyty końcowej.
   • Masa ciała badanego pacjenta/ochotnika w momencie skriningu iw dniu 1 wynosiła nie mniej niż 45 kg, a wskaźnik masy ciała (BMI) – od 18,0 do 35,0 kg/m2 włącznie. BMI obliczono dzieląc masę ciała pacjenta/ochotnika w kilogramach przez kwadrat jego wzrostu w metrach.
   • U badanego pacjenta/ochotnika nie stwierdzono klinicznie istotnych nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG) (odstęp QTc ≤450 ms u mężczyzn i ≤470 ms u kobiet) wykonanym podczas wizyty przesiewowej i przed podaniem badanego leku w dniu 1.
   • Badany pacjent/ochotnik zgodził się nie przyjmować grejpfruta lub produktów je zawierających przez okres co najmniej 2 tygodni przed podaniem badanego leku do końca badania. Zabraniano picia soków owocowych przez okres od 24 godzin przed podaniem narlaprewiru do końca okresu pobierania próbek do analizy farmakokinetycznej.
   • Badany pacjent/wolontariusz zgodził się powstrzymać od stosowania ziela dziurawca i produktów je zawierających i/lub jakichkolwiek innych leków ziołowych, organicznych i homeopatycznych, wszelkiego rodzaju suplementów diety lub odżywek (z wyjątkiem leków multiwitaminowych przepisywanych 1 dziennie) przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem dawki i przez cały czas trwania badania.
   • Badany pacjent/ochotnik zrozumiał procedury badania i potwierdził zgodę na udział w nim poprzez podpisanie formularza zgody.
   • Badany pacjent/ochotnik był gotowy do dostarczenia próbki krwi do analizy farmakogenetycznej (opcjonalnie).

2. Szczególne kryteria włączenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:

   • Ocena czynności wątroby pacjenta odpowiada 5-6 (łagodna niewydolność wątroby) w skali Childa-Pugha podczas wizyty przesiewowej.
   • Na podstawie wywiadu, badania fizykalnego, parametrów życiowych i laboratoryjnych badań bezpieczeństwa przeprowadzonych podczas wizyty przesiewowej i/lub przed podaniem badanego leku, u pacjentki oprócz istniejącej niewydolności wątroby nie występowały żadne istotne klinicznie choroby. Pacjenci z wynikami testów poza normalnym zakresem, których badacz uznał za nieistotnych klinicznie, mogli zostać włączeni do badania według uznania badacza, jeśli nie zaznaczono inaczej w kryteriach niewłączenia.
   • U pacjenta rozpoznano przewlekłą (> 6 miesięcy temu), stabilną (w ciągu ostatnich 2 miesięcy nie występowały okresy ostrej choroby z powodu pogorszenia funkcji wątroby) niewydolność wątroby.

3. Szczegółowe kryteria włączenia dla odpowiednich zdrowych ochotników:

   • Do badania włączono ochotnika o masie ciała ±10% od parametru masy ciała odpowiadającego jego pacjentowi z zaburzeniami czynności wątroby.
   • Ochotnika uznano za zdrowego na podstawie wywiadu, badania fizykalnego, parametrów życiowych i laboratoryjnych testów bezpieczeństwa przeprowadzonych podczas wizyty przesiewowej i/lub przed podaniem badanego leku (Dzień 1).
   • Ochotnik tej samej rasy co odpowiadający mu pacjent z zaburzeniami czynności wątroby.
   • Ochotnik tej samej płci co odpowiadający mu pacjent z zaburzeniami czynności wątroby.
   • Wiek ochotnika mieścił się w granicach ±10 lat od wieku odpowiadającego mu pacjenta z zaburzeniami czynności wątroby.

Kryteria wyłączenia:

1. Ogólne kryteria wykluczenia pacjentów/ochotników:

   • Niepełnoletni, niepełnosprawny umysłowo lub prawnie pacjent/ochotnik z istotnymi zaburzeniami emocjonalnymi podczas wizyty przesiewowej lub ci pacjenci/ochotnicy, u których podejrzewano rozwój takich zaburzeń w trakcie badania, lub ci, u których w wywiadzie występowały klinicznie istotne zaburzenia psychiczne .
   • Pacjent/ochotnik otrzymał jakikolwiek inny badany lek w ciągu 90 dni przed otrzymaniem dawki badanego leku.
   • Pacjent/ochotnik otrzymał narlaprewir w poprzednim badaniu klinicznym lub jako środek do leczenia choroby.
   • Pacjent/ochotnik miał nadwrażliwość na którykolwiek składnik narlaprewiru lub substancje pokrewne.
   • Pacjent/ochotnik miał pozytywny wynik testu moczu na obecność narkotyków podczas wizyty przesiewowej oraz w dniu -1.
   • Historia uzależnienia pacjenta/wolontariusza od narkotyków (definiowana jako używanie jakiegokolwiek narkotyku w celach rozrywkowych) lub alkoholizmu lub nadmiernego picia w ciągu ostatniego roku. Nadmierne picie rozumiane jako spożywanie tygodniowo średnio ponad 14 (dla kobiet) i 21 (dla mężczyzn) jednostek alkoholu (1 jednostka alkoholu = 8-10 g alkoholu, co odpowiada około 200 ml wina lub 250 ml piwa, lub standardowe środki dla mocnych napojów alkoholowych).
   • Pacjent/ochotnik spożywał dziennie nadmierne ilości kawy, coli, herbaty lub innych napojów zawierających kofeinę. Za nadmierne picie uznano więcej niż 6 porcji (1 porcja lub około 120 mg kofeiny) dziennie.
   • Pacjent/wolontariusz przyjmował leki, suplementy diety lub produkty spożywcze zabronione w badaniu, z wyjątkiem leków dostępnych bez recepty, dopuszczonych do stosowania przez Sponsora. Decydując się na włączenie do badania, szczególną uwagę zwrócono na stosowanie takich leków jak azolowe leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki, makrolidy (erytromycyna, klarytromycyna), cymetydyna, inhibitory proteazy HIV, nefazodon, ryfampicyna, fenytoina, deksametazon, troglitazon, barbiturany lub jakiekolwiek induktory lub inhibitory enzymów P-450 CYP3A lub CYP2C9 oraz substraty lub inhibitory białka transportowego P-gp. Ponadto leki, o których wiadomo, że mają silne dowody na ich zdolność do wydłużania odstępu QT i powodowania polimorficznego częstoskurczu komorowego, również powinny być uważane za leki budzące obawy w momencie włączenia.
   • Samice ciężarne i karmiące oraz samice, które planowały zajść w ciążę lub złożyć jaja do zapłodnienia przed, w trakcie lub w ciągu 1 miesiąca po wzięciu udziału w badaniu. Mężczyźni, którzy planowali dostarczyć nasienie do zapłodnienia w trakcie badania lub w ciągu 12 tygodni po jego zakończeniu.
   • Pacjent/ochotnik miał w wywiadzie nowotwór inny niż rak podstawnokomórkowy będący w remisji przez co najmniej 5 lat przed Dniem 1.
   • Podczas skriningu pacjentka/ochotniczka miała dodatnie wyniki testów na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAG), przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), antygenu/przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV). Pacjenci/ochotnicy z zapaleniem wątroby typu B lub C w wywiadzie nie zostali włączeni do badania. Badanie mogłoby obejmować pacjentów/ochotników z zapaleniem wątroby typu A w wywiadzie, z którego wyzdrowieli bez żadnego leczenia, jeśli nie było udokumentowanych dowodów na całkowite ustąpienie choroby przez co najmniej 6 miesięcy przed dniem 1.
   • Pacjent/ochotnik przeszedł operację, oddał lub stracił 450 lub więcej ml krwi (w tym plazmaferezę lub przeszedł transfuzję produktów krwiopochodnych w ciągu 90 dni przed Dniem 1.
   • Pacjent/ochotnik miał w wywiadzie chorobę refluksową przełyku (GERD), eozynofilowe zapalenie przełyku, wrzód dwunastnicy, wrzód żołądka, niestrawność, przełyk Barretta lub zespół Zollingera-Ellisona lub miał w czasie badania (podczas 6. miesięcy przed badaniem przesiewowym) choroby żołądkowo-jelitowe, które mogą wpływać na wchłanianie leków.
   • Historia udarów, drgawek lub ciężkich przewlekłych zaburzeń neurologicznych.
   • Pacjent/ochotnik miał w przeszłości lub miał w czasie badania istotne klinicznie zaburzenia lub choroby endokrynologiczne, żołądkowo-jelitowe, sercowo-naczyniowe, hematologiczne, immunologiczne, nerek, układu oddechowego lub dróg moczowych, które według badacza miały wpływ na prawidłową ocenę badania lub stanowią dodatkowe ryzyko związane z udziałem pacjenta/ochotnika w badaniu.
   • Podczas badania przesiewowego pacjent/ochotnik miał klirens kreatyniny <60 ml/min według obliczeń Cockcrofta-Gaulta.
   • Pacjent/ochotnik miał historię wielu i/lub ciężkich alergii lub miał historię reakcji anafilaktycznych lub nietolerancji niektórych leków na receptę lub bez recepty lub żywności.
   • W momencie selekcji pacjent/ochotnik regularnie zażywał jakiekolwiek nielegalne narkotyki (w tym dla rozrywki) lub miał historię uzależnienia od narkotyków lub alkoholu przez około 2 lata.
   • Badacz miał jakiekolwiek obawy dotyczące bezpieczeństwa udziału pacjenta/ochotnika w badaniu lub jakikolwiek inny powód, dla którego Badacz uznał, że pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu.
   • Pacjent/wolontariusz nie był w stanie powstrzymać się od stosowania lub zamierzonego stosowania jakichkolwiek leków na receptę lub bez recepty lub preparatów ziołowych (np. dziurawiec [Hypericum perforatum], zielona herbata, miłorząb, koenzym Q, żeń-szeń, jeżówka itp.) lub suplementów diety (np. suplementów czosnku) rozpoczynających się około 2 tygodni (lub 5 okresów półtrwania) przed dawkowaniem badanego leku przez całe badanie oraz przed wizytą i przed wizytą po badaniu. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby, którym podawano leki stosowane w leczeniu tej choroby, mogli wziąć udział w badaniu, jeśli leki te były podawane w stanie stabilnym przez co najmniej 4 tygodnie.

2. Szczegółowe kryteria niewłączenia dla zdrowych ochotników:

   • Ochotnik miał w wywiadzie jakąkolwiek przewlekłą i/lub ostrą chorobę wątroby, w tym podwyższenie poziomu aminotransferaz w surowicy, zapalenie wątroby, chorobę dróg żółciowych lub poważne operacje przewodu pokarmowego w wywiadzie. Badanie może obejmować ochotników, u których w wywiadzie wystąpiło całkowite ustąpienie przejściowego wzrostu poziomu transaminaz nie później niż 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania.
   • Każdy parametr laboratoryjny przekraczający ULN podczas wizyty przesiewowej ustalonej przez laboratorium badawcze (jeśli odchylenie zostało uznane przez Badacza za nieistotne klinicznie, odchylenie może wynosić ±10% od normy).