Eine pharmakokinetische Studie zu Narlaprevir als Einzeldosis oder in Kombination mit Ritonavir bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und gesunden, passenden Freiwilligen

Einschlusskriterien:

1. Gemeinsam für Patienten und Freiwillige:

   • Der Studienpatient/Freiwillige konnte die Anforderungen des Protokolls verstehen und erfüllen (laut Prüfer)
   • Der Patient/Freiwillige unterzeichnete und datierte eine schriftliche Einverständniserklärung und alle anderen erforderlichen Genehmigungen für die Verwendung personenbezogener Daten vor Studienverfahren.
   • Das Studiensubjekt war ein gesunder erwachsener Mann oder eine gesunde erwachsene Frau (zur Aufnahme in die Gruppe der gesunden Freiwilligen) oder hatte eine Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse A (zur Aufnahme in die Gruppe mit Leberfunktionsstörung).
   • Beim Screening wiesen gebärfähige Frauen das Ergebnis eines Schwangerschaftstests (β-hCG im Blutplasma) auf, das dem Ausbleiben einer Schwangerschaft entsprach, und stimmten zu, während der Studie, beginnend mindestens 2 Wochen vor der Arzneimittelverabreichung, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden Beginn der Menarche, jedoch mindestens 2 Wochen nach der Arzneimittelgabe; oder die chirurgische Sterilisation mindestens 3 Monate vor der Studie bestanden haben.
   • Frauen in den Wechseljahren konnten an der Studie teilnehmen, wenn sie mindestens 1 Jahr lang keine Menstruation hatten und das entsprechende Alter hatten. Der Menopausenstatus wurde beim Screening durch den entsprechenden FSH-Spiegel bestätigt.
   • Männer, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden, mussten nach Unterzeichnung einer Einwilligungserklärung für die Studie für 90 Tage nach Verabreichung des Studienmedikaments der Anwendung zuverlässiger Verhütungsmethoden zustimmen.
   • Der Studienpatient/Freiwillige war bereit, für den Zeitraum von 72 Stunden vor Erhalt einer Dosis des Studienmedikaments (Tag 1) bis zum letzten Besuch auf Koffein und Alkohol zu verzichten.
   • Der Studienpatient/Freiwillige war bereit, für den Zeitraum von 72 Stunden vor Erhalt einer Dosis des Studienmedikaments (Tag 1) bis zum letzten Besuch auf übermäßige körperliche Aktivität zu verzichten.
   • Das Körpergewicht des Studienpatienten/Freiwilligen beim Screening und an Tag 1 betrug nicht weniger als 45 kg und der Body-Mass-Index (BMI) – von 18,0 bis 35,0 kg/m2, einschließlich. Der BMI wurde berechnet, indem das Körpergewicht des Patienten/Freiwilligen in Kilogramm durch das Quadrat seiner Körpergröße in Metern dividiert wurde.
   • Der Studienpatient/Freiwillige hatte keine klinisch signifikanten Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG) (QTc-Intervall ≤ 450 ms bei Männern und ≤ 470 ms bei Frauen), das beim Screening-Besuch und vor der Verabreichung des Studienmedikaments an Tag 1 durchgeführt wurde.
   • Der Studienpatient/Freiwillige stimmte zu, für den Zeitraum von mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments bis zum Ende der Studie keine Grapefruit oder Produkte, die diese enthalten, einzunehmen. In der Zeit von 24 Stunden vor der Verabreichung von Narlaprevir bis zum Ende des Zeitraums der Entnahme der Proben für die pharmakokinetische Analyse war es verboten, Fruchtsäfte zu trinken.
   • Der Studienpatient/Freiwillige stimmte zu, auf die Verwendung von Johanniskraut und Produkten, die diese enthalten, und/oder anderer pflanzlicher Arzneimittel, organischer und homöopathischer Arzneimittel, Nahrungsergänzungsmittel oder Nahrungsergänzungsmittel jeglicher Art (mit Ausnahme von Multivitaminpräparaten, die 1 pro Tag verschrieben werden) zu verzichten mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung und während der gesamten Studie.
   • Der Studienpatient/Freiwillige hat die Studienverfahren verstanden und sein Einverständnis zur Teilnahme daran durch Unterzeichnung einer Einverständniserklärung bestätigt.
   • Der Studienpatient/Freiwillige war bereit, eine Blutprobe für die pharmakogenetische Analyse abzugeben (optional).

2. Spezifische Einschlusskriterien für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

   • Die Bewertung der Leberfunktion des Patienten entspricht 5-6 (leichte Leberinsuffizienz) auf der Child-Pugh-Skala beim Screening-Besuch.
   • Auf der Grundlage von Anamnese, körperlicher Untersuchung, Vitalfunktionen und Laborsicherheitstests, die beim Screening-Besuch und/oder vor der Verabreichung des Studienmedikaments durchgeführt wurden, hatte der Patient zusätzlich zu dem bestehenden Leberversagen keine klinisch signifikanten Erkrankungen. Patienten mit Testergebnissen außerhalb des normalen Bereichs, die der Prüfarzt als klinisch unbedeutend erachtete, hätten nach Ermessen des Prüfarztes in die Studie aufgenommen werden können, wenn dies in den Nichteinschlusskriterien nicht anders angegeben wäre.
   • Bei der Patientin wurde chronisches (vor > 6 Monaten), stabiles (in den letzten 2 Monaten keine Perioden akuter Erkrankung aufgrund einer Verschlechterung der Leberfunktion) Leberversagen diagnostiziert.

3. Spezifische Einschlusskriterien für die entsprechenden gesunden Probanden:

   • Ein Freiwilliger, der ±10 % des Körpergewichtsparameters wiegt, der seinem/ihrem Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion entspricht, der in die Studie aufgenommen wurde.
   • Ein Freiwilliger wurde auf der Grundlage von Anamnese, körperlicher Untersuchung, Vitalfunktionen und Laborsicherheitstests, die beim Screening-Besuch und/oder vor der Verabreichung des Studienmedikaments (Tag 1) durchgeführt wurden, als gesund erkannt.
   • Ein Freiwilliger derselben Rasse wie der entsprechende Patient mit eingeschränkter Leberfunktion.
   • Ein Freiwilliger des gleichen Geschlechts wie der entsprechende Patient mit eingeschränkter Leberfunktion.
   • Das Alter eines Freiwilligen lag innerhalb von ± 10 Jahren des Alters des entsprechenden eingeschlossenen Patienten mit Leberfunktionsstörung.

Ausschlusskriterien:

1. Allgemeine Kriterien für den Ausschluss von Patienten/Freiwilligen:

   • Ein minderjähriger, geistig oder rechtlich inkompetenter Patient/Freiwilliger mit einer erheblichen emotionalen Störung beim Screening-Besuch oder jene Patienten/Freiwilligen, bei denen während der Studie angenommen wurde, dass sich solche Störungen entwickelt haben, oder diejenigen, die eine Vorgeschichte von klinisch signifikanten psychischen Störungen hatten .
   • Ein Patient/Freiwilliger erhielt innerhalb von 90 Tagen vor Erhalt der Dosis des Studienmedikaments ein beliebiges anderes Studienmedikament.
   • Ein Patient/Freiwilliger erhielt Narlaprevir in einer früheren klinischen Studie oder als Mittel zur Behandlung der Krankheit.
   • Ein Patient/Freiwilliger hatte eine Überempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil von Narlaprevir oder verwandten Substanzen.
   • Ein Patient/Freiwilliger hatte beim Screening-Besuch und am Tag -1 einen positiven Urintest auf verbotene Drogen.
   • Vorgeschichte der Drogenabhängigkeit eines Patienten/Freiwilligen (definiert als Konsum von Drogen zur Unterhaltung) oder Alkoholismus oder übermäßiges Trinken im letzten Jahr. Übermäßiges Trinken definiert als Konsum pro Woche im Durchschnitt über 14 (bei Frauen) und 21 (bei Männern) alkoholischen Einheiten (1 Einheit Alkohol = 8-10 g Alkohol und entspricht etwa 200 ml Wein oder 250 ml Bier, oder Standardmaße für starke alkoholische Getränke).
   • Ein Patient/Freiwilliger hat täglich übermäßig viel Kaffee, Cola, Tee oder andere koffeinhaltige Getränke konsumiert. Als übermäßiges Trinken galten mehr als 6 Portionen (1 Portion oder etwa 120 mg Koffein) pro Tag.
   • Ein Patient/Freiwilliger erhielt Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel oder Lebensmittelprodukte, die in der Studie verboten sind, mit Ausnahme von nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten, die vom Sponsor vorab zur Verwendung zugelassen wurden. Bei der Entscheidung über den Einschluss in die Studie wurde besonderes Augenmerk auf die Verwendung von Arzneimitteln wie Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol), Antibiotika, Makroliden (Erythromycin, Clarithromycin), Cimetidin, HIV-Protease-Inhibitoren, Nefazodon, Rifampin, Phenytoin, Dexamethason, Troglitazon, Barbiturate oder Induktoren oder Inhibitoren der Enzyme P-450 CYP3A oder CYP2C9 und Substrate oder Inhibitoren des Transportproteins P-gp. Darüber hinaus hätten auch Arzneimittel, die nachweislich für ihre Fähigkeit bekannt sind, das QT-Intervall zu verlängern und eine polymorphe ventrikuläre Tachykardie zu verursachen, bei der Aufnahme als besorgniserregende Arzneimittel betrachtet werden müssen.
   • Schwangere und stillende Frauen sowie Frauen, die vor, während oder innerhalb von 1 Monat nach der Teilnahme an der Studie schwanger werden oder Eier zur Befruchtung abgeben wollten. Die Männer, die während der Studie oder innerhalb von 12 Wochen danach Sperma zur Befruchtung abgeben wollten.
   • Ein Patient/Freiwilliger hatte in der Vorgeschichte einen anderen Krebs als ein Basalzellkarzinom, der sich mindestens 5 Jahre vor Tag 1 in Remission befand.
   • Beim Screening hatte ein Patient/Freiwilliger positive Testergebnisse auf das Oberflächenantigen des Hepatitis-B-Virus (HBsAG), auf Antikörper gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV), auf Antigen/Antikörper gegen das humane Immunschwächevirus (HIV). Patienten/Freiwillige mit Hepatitis B oder C in der Vorgeschichte wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Die Studie könnte Patienten/Freiwillige mit Hepatitis A in der Anamnese einschließen, von denen sie sich ohne Behandlung erholt haben, wenn es keinen dokumentarischen Beweis für eine vollständige Heilung der Krankheit für mindestens 6 Monate vor Tag 1 gab.
   • Ein Patient/Freiwilliger wurde innerhalb von 90 Tagen vor Tag 1 operiert, spendete oder verlor mindestens 450 ml Blut (einschließlich Plasmapherese) oder unterzog sich einer Transfusion von Blutprodukten.
   • Ein Patient/Proband hatte eine Vorgeschichte von gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD), eosinophiler Ösophagitis, Zwölffingerdarmgeschwür, Magengeschwür, Dyspepsie, Barrett-Ösophagus oder Zollinger-Ellison-Syndrom oder hatte eine Vorgeschichte von oder hatte zum Zeitpunkt der Studie (während 6 Monate vor dem Screening) Magen-Darm-Erkrankungen, die möglicherweise die Resorption von Arzneimitteln beeinträchtigen könnten.
   • Eine Vorgeschichte von Schlaganfällen, Krampfanfällen oder schweren chronischen neurologischen Störungen.
   • Ein Patient/Freiwilliger hatte in der Vorgeschichte oder hatte zum Zeitpunkt der Studie klinisch signifikante endokrine, gastrointestinale, kardiovaskuläre, hämatologische, Immun-, Nieren-, Atemwegs- oder Harnwegserkrankungen oder Krankheiten, von denen der Prüfarzt annahm, dass sie die korrekte Bewertung der Studie oder Pose beeinflussen zusätzliche Risiken für die Teilnahme eines Patienten/Freiwilligen an der Studie.
   • Ein Patient/Freiwilliger wies beim Screening eine Kreatinin-Clearance von < 60 ml/min nach Cockcroft-Gault-Berechnung auf.
   • Ein Patient/Freiwilliger hatte mehrere und/oder schwere Allergien in der Vorgeschichte oder hatte eine Vorgeschichte von anaphylaktischen Reaktionen oder Unverträglichkeit gegenüber bestimmten verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten oder Nahrungsmitteln.
   • Zum Zeitpunkt der Auswahl konsumierte ein Patient/Freiwilliger regelmäßig illegale Drogen (einschließlich solcher zur Unterhaltung) oder war seit etwa 2 Jahren drogen- oder alkoholabhängig.
   • Der Prüfarzt hatte Bedenken hinsichtlich der Sicherheit der Teilnahme eines Patienten/Freiwilligen an der Studie oder aus anderen Gründen, warum der Prüfarzt der Ansicht war, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie nicht geeignet sei.
   • Ein Patient/Proband konnte auf die Anwendung oder beabsichtigte Anwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln oder pflanzlichen Zubereitungen (z. B. Johanniskraut [Hypericum perforatum], grüner Tee, Ginkgo, Coenzym Q, Ginseng, Echinacea) nicht verzichten usw.) oder Nahrungsergänzungsmittel (z. B. Knoblauchergänzungen), beginnend etwa 2 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten) vor der Dosierung des Studienmedikaments während der gesamten Studie und vor und vor dem Besuch nach der Studie. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, denen Medikamente zur Behandlung dieser Krankheit verabreicht wurden, konnten an der Studie teilnehmen, wenn diese Medikamente mindestens 4 Wochen lang in einem stabilen Zustand verabreicht wurden.

2. Spezifische Nichteinschlusskriterien für gesunde Probanden:

   • Ein Freiwilliger hatte eine Vorgeschichte von chronischen und/oder akuten Lebererkrankungen, einschließlich eines Anstiegs der Transaminase-Serumspiegel, Hepatitis, Gallenwegserkrankungen oder eine Vorgeschichte von signifikanten Operationen am Gastrointestinaltrakt. In die Studie könnten Freiwillige eingeschlossen werden, bei denen in der Vorgeschichte ein vorübergehender Anstieg der Transaminase-Spiegel spätestens 6 Monate vor Beginn der Studie vollständig abgeklungen war.
   • Jeder Laborparameter, der die ULN beim Screening-Besuch, der vom Testlabor festgestellt wurde, überschreitet (wenn die Abweichung vom Prüfarzt als klinisch unbedeutend angesehen wird, kann die Abweichung ± 10 % vom Normalbereich betragen).