Um estudo farmacocinético de narlaprevir em dose única ou com combinação de ritonavir em pacientes com insuficiência hepática e voluntários saudáveis ​​pareados

Critério de inclusão:

1. Comum para pacientes e voluntários:

   • O paciente/voluntário do estudo pôde entender e cumprir os requisitos do Protocolo (de acordo com o Investigador)
   • O paciente/voluntário assinou e datou um formulário de consentimento informado por escrito e quaisquer outras autorizações necessárias para o uso de informações pessoais antes de qualquer procedimento do estudo.
   • O sujeito do estudo era um homem ou uma mulher adulta saudável (para inclusão no grupo de voluntários saudáveis) ou tinha insuficiência hepática Child-Pugh Classe A (para inclusão no grupo com insuficiência hepática).
   • Na triagem, as mulheres capazes de engravidar tiveram o resultado de um teste de gravidez (β-hCG no plasma sanguíneo) correspondente à ausência de gravidez e concordaram em usar contracepção adequada durante o estudo, iniciando pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento e o início da menarca, mas pelo menos 2 semanas após a administração do medicamento; ou passou pela esterilização cirúrgica pelo menos 3 meses antes do estudo.
   • Mulheres na menopausa poderiam participar do estudo se não tivessem menstruação por pelo menos 1 ano e tivessem a idade apropriada. O status da menopausa foi confirmado na triagem pelo nível adequado de FSH.
   • Os homens que não foram esterilizados cirurgicamente tiveram que concordar em usar métodos confiáveis ​​de contracepção após assinarem um formulário de consentimento para o estudo por 90 dias após a administração do medicamento do estudo.
   • O paciente/voluntário do estudo estava pronto para se abster de cafeína e álcool pelo período de 72 horas antes de obter uma dose do medicamento do estudo (Dia 1) e até a visita final.
   • O paciente/voluntário do estudo estava pronto para abster-se de atividade física excessiva pelo período de 72 horas antes de obter uma dose do medicamento do estudo (Dia 1) e até a visita final.
   • O peso corporal do paciente/voluntário do estudo na triagem e no Dia 1 não era inferior a 45 kg, e o índice de massa corporal (IMC) - de 18,0 a 35,0 kg/m2, inclusive. O IMC foi calculado dividindo-se o peso corporal do paciente/voluntário em quilogramas pelo quadrado da altura em metros.
   • O paciente/voluntário do estudo não apresentou anormalidades clinicamente significativas no eletrocardiograma (ECG) (intervalo QTc ≤450 ms em homens e ≤470 ms em mulheres) realizado na visita de triagem e antes da administração do medicamento do estudo no Dia 1.
   • O paciente/voluntário do estudo concordou em não usar toranja ou produtos que os contenham pelo período de pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo até o final do estudo. Foi proibido ingerir qualquer suco de fruta no período de 24 horas antes da administração do narlaprevir até o final do período de coleta das amostras para análise farmacocinética.
   • O paciente/voluntário do estudo concordou em abster-se do uso de erva de São João e produtos que os contenham e/ou quaisquer outros medicamentos fitoterápicos, medicamentos orgânicos e homeopáticos, suplementos dietéticos ou nutricionais de qualquer tipo (exceto medicamentos multivitamínicos prescritos 1 por dia) para pelo menos 2 semanas antes da dosagem e ao longo do estudo.
   • O paciente/voluntário do estudo entendeu os procedimentos do estudo e confirmou o consentimento para participar assinando um termo de consentimento.
   • O paciente/voluntário do estudo estava pronto para fornecer uma amostra de sangue para análise farmacogenética (opcional).

2. Critérios de inclusão específicos para pacientes com insuficiência hepática:

   • A avaliação da função hepática do paciente corresponde a 5-6 (insuficiência hepática leve) na escala de Child-Pugh na consulta de triagem.
   • Com base na história, exame físico, sinais vitais e testes laboratoriais de segurança realizados na visita de triagem e/ou antes da administração do medicamento do estudo, o paciente não apresentava doenças clinicamente significativas além da insuficiência hepática existente. Pacientes com resultados de teste fora da faixa normal que o Investigador considerou clinicamente insignificante poderiam ter sido incluídos no estudo a critério do Investigador se não fosse mencionado de outra forma nos critérios de não inclusão.
   • O paciente foi diagnosticado com insuficiência hepática crônica (> 6 meses atrás), estável (nos 2 meses anteriores não teve períodos de doença aguda devido à deterioração da função hepática).

3. Critérios de inclusão específicos para os voluntários saudáveis ​​correspondentes:

   • Um voluntário com peso ±10% do parâmetro do peso corporal correspondente ao seu paciente com insuficiência hepática incluído no estudo.
   • Um voluntário foi reconhecido como saudável com base na história, exame físico, sinais vitais e testes laboratoriais de segurança realizados na visita de triagem e/ou antes da administração do medicamento do estudo (Dia 1).
   • Um voluntário da mesma raça que o correspondente ao seu paciente incluído com insuficiência hepática.
   • Um voluntário do mesmo sexo que o correspondente ao seu paciente incluído com insuficiência hepática.
   • A idade de um voluntário estava dentro de ±10 anos a partir da idade correspondente ao seu paciente incluído com insuficiência hepática.

Critério de exclusão:

1. Critérios gerais para exclusão de pacientes/voluntários:

   • Um paciente/voluntário menor, mental ou legalmente incompetente com um distúrbio emocional significativo na visita de triagem, ou aqueles pacientes/voluntários que supostamente desenvolveram tais transtornos durante o estudo, ou aqueles que tinham um histórico de transtornos mentais clinicamente significativos .
   • Um paciente/voluntário recebeu qualquer outro medicamento do estudo dentro de 90 dias antes de receber a dose do medicamento do estudo.
   • Um paciente/voluntário recebeu narlaprevir em um estudo clínico anterior, ou como meio de tratamento da doença.
   • Um paciente/voluntário apresentou hipersensibilidade a qualquer componente do narlaprevir ou substâncias relacionadas.
   • Um paciente/voluntário teve um teste de urina positivo para drogas proibidas na visita de triagem e no Dia -1.
   • História de dependência de drogas de um paciente/voluntário (definida como o uso de qualquer droga para entretenimento) ou alcoolismo ou consumo excessivo de álcool durante o último ano. Consumo excessivo de álcool definido como o consumo por semana em média superior a 14 (para mulheres) e 21 (para homens) de unidades alcoólicas (1 unidade de álcool = 8-10 g de álcool e equivalente a cerca de 200 ml de vinho ou 250 ml de cerveja, ou medidas padrão para bebidas alcoólicas fortes).
   • Um paciente/voluntário consumiu quantidades excessivas de café, cola, chá ou outras bebidas contendo cafeína por dia. Beber em excesso foi considerado mais de 6 porções (1 porção ou cerca de 120 mg de cafeína) por dia.
   • Um paciente/voluntário recebeu medicamentos, suplementos alimentares ou produtos alimentícios proibidos no estudo, com exceção de medicamentos não prescritos pré-aprovados para uso pelo Patrocinador. Ao decidir sobre a inclusão no estudo, atenção especial foi dada ao uso de medicamentos como antifúngicos azólicos (cetoconazol, itraconazol), antibióticos, macrolídeos (eritromicina, claritromicina), cimetidina, inibidores da protease do HIV, nefazodona, rifampicina, fenitoína, dexametasona, troglitazona, barbitúricos ou quaisquer indutores ou inibidores das enzimas P-450 CYP3A ou CYP2C9 e substratos ou inibidores da proteína de transporte P-gp. Além disso, medicamentos conhecidos sob forte evidência por sua capacidade de prolongar o intervalo QT e causar taquicardia ventricular polimórfica também deveriam ter sido considerados como medicamentos preocupantes na inclusão.
   • Mulheres grávidas e lactantes, bem como mulheres que planejaram engravidar ou entregar óvulos para fertilização antes, durante ou até 1 mês após a participação no estudo. Os machos que planejaram entregar esperma para fertilização durante o estudo ou dentro de 12 semanas após ele.
   • Um paciente/voluntário teve câncer na história, exceto carcinoma basocelular, estando em remissão por pelo menos 5 anos antes do Dia 1.
   • Na triagem, um paciente/voluntário teve resultados positivos de testes de antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAG), de anticorpos do vírus da hepatite C (HCV), de antígeno/anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV). Pacientes/voluntários com histórico de hepatite B ou C não foram incluídos no estudo. O estudo pode incluir pacientes/voluntários com histórico de hepatite A da qual se recuperaram sem nenhum tratamento, se não houver evidência documental da resolução completa da doença por pelo menos 6 meses antes do Dia 1.
   • Um paciente/voluntário foi submetido a cirurgia, doou ou perdeu 450 ml ou mais de sangue (incluindo plasmaférese, ou foi submetido a transfusão de hemoderivados nos 90 dias anteriores ao Dia 1.
   • Um paciente/voluntário tinha história de doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), esofagite eosinofílica, úlcera duodenal, úlcera gástrica, dispepsia, esôfago de Barrett ou síndrome de Zollinger-Ellison, ou tinha história ou tinha no momento do estudo (durante 6 meses antes da triagem) doenças gastrointestinais que podem afetar a absorção de drogas.
   • Uma história de acidentes vasculares cerebrais, convulsões ou distúrbios neurológicos crônicos graves.
   • Um paciente/voluntário tinha um histórico ou tinha no momento do estudo distúrbios ou doenças endócrinas, gastrointestinais, cardiovasculares, hematológicas, imunológicas, renais, respiratórias ou urinárias clinicamente significativas que o investigador acreditava afetar a avaliação correta do estudo ou pose riscos adicionais à participação de um paciente/voluntário no estudo.
   • Um paciente/voluntário apresentou depuração de creatinina <60 ml/min segundo cálculo de Cockcroft-Gault na triagem.
   • Um paciente/voluntário tinha história de alergia múltipla e/ou grave ou tinha história de reações anafiláticas ou intolerância a certos medicamentos ou alimentos prescritos ou não prescritos.
   • No momento da seleção, um paciente/voluntário consumia regularmente quaisquer drogas ilícitas (incluindo aquelas para entretenimento) ou tinha um histórico de dependência de drogas ou álcool por cerca de 2 anos.
   • O Investigador tinha alguma preocupação sobre a segurança da participação de um paciente/voluntário no estudo, ou qualquer outro motivo pelo qual o Investigador acreditava que o paciente não era adequado para participação no estudo.
   • Um paciente/voluntário não foi capaz de abster-se do uso ou uso pretendido de qualquer medicamento prescrito ou não prescrito ou preparações à base de ervas (por exemplo, erva de São João [hypericum perforatum], chá verde, ginkgo, coenzima Q, ginseng, Echinacea , etc.) ou suplementos dietéticos (por exemplo, suplementos de alho) começando cerca de 2 semanas (ou 5 meias-vidas) antes da dosagem do medicamento do estudo ao longo do estudo e antes e antes da visita após o estudo. Pacientes com insuficiência hepática administrados com medicamentos para tratamento desta doença poderiam participar do estudo, desde que estes medicamentos fossem administrados em estado estável por pelo menos 4 semanas.

2. Critérios específicos de não inclusão para voluntários saudáveis:

   • Um voluntário tinha histórico de qualquer doença hepática crônica e/ou aguda, incluindo aumento nos níveis séricos de transaminases, hepatite, doença do trato biliar ou histórico de cirurgia significativa no trato gastrointestinal. O estudo pode incluir voluntários com histórico de aumento transitório nos níveis de transaminases totalmente resolvidos até 6 meses antes de entrar no estudo.
   • Qualquer parâmetro laboratorial que exceda o LSN na consulta de triagem estabelecida pelo laboratório de teste (se o desvio for considerado clinicamente insignificante pelo investigador, o desvio pode ser ±10% da faixa normal).