Uno studio di farmacocinetica su Narlaprevir in dose singola o in combinazione con ritonavir in pazienti con compromissione epatica e volontari sani abbinati

Criterio di inclusione:

1. Comune per pazienti e volontari:

   • Il paziente/volontario dello studio potrebbe comprendere e soddisfare i requisiti del protocollo (secondo lo sperimentatore)
   • Il paziente/volontario ha firmato e datato un modulo di consenso informato scritto e qualsiasi altro permesso richiesto per l'uso delle informazioni personali prima di qualsiasi procedura di studio.
   • Il soggetto dello studio era un uomo o una donna adulti sani (per l'inclusione nel gruppo di volontari sani) o presentava un'insufficienza epatica di classe Child-Pugh A (per l'inclusione nel gruppo con insufficienza epatica).
   • Allo screening, le donne in età fertile hanno avuto il risultato di un test di gravidanza (β-hCG nel plasma sanguigno) corrispondente all'assenza di gravidanza e hanno accettato di utilizzare un'adeguata contraccezione durante lo studio, iniziando almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco e l'inizio del menarca, ma almeno 2 settimane dopo la somministrazione del farmaco; o superato la sterilizzazione chirurgica almeno 3 mesi prima dello studio.
   • Le donne in menopausa potevano partecipare allo studio se non avevano le mestruazioni da almeno 1 anno e avevano l'età appropriata. Lo stato della menopausa è stato confermato nello screening dal livello appropriato di FSH.
   • I maschi che non sono stati sterilizzati chirurgicamente hanno dovuto accettare di utilizzare metodi contraccettivi affidabili dopo aver firmato un modulo di consenso per lo studio per 90 giorni dopo la somministrazione del farmaco in studio.
   • Il paziente/volontario dello studio era pronto ad astenersi da caffeina e alcol per il periodo dalle 72 ore precedenti all'ottenimento di una dose del farmaco in studio (giorno 1) e fino alla visita finale.
   • Il paziente/volontario dello studio era pronto ad astenersi da un'attività fisica eccessiva per il periodo compreso tra le 72 ore precedenti l'ottenimento di una dose del farmaco in studio (Giorno 1) e fino alla visita finale.
   • Il peso corporeo del paziente/volontario dello studio allo screening e al Giorno 1 non era inferiore a 45 kg e l'indice di massa corporea (BMI) - da 18,0 a 35,0 kg/m2, inclusi. Il BMI è stato calcolato dividendo il peso corporeo del paziente/volontario in chilogrammi per il quadrato della sua altezza in metri.
   • Il paziente/volontario dello studio non presentava anomalie clinicamente significative sull'elettrocardiogramma (ECG) (intervallo QTc ≤450 msec nei maschi e ≤470 msec nelle femmine) eseguito alla visita di screening e prima della somministrazione del farmaco in studio il giorno 1.
   • Il paziente/volontario dello studio ha accettato di non assumere pompelmo o prodotti che lo contengono per il periodo di almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio fino alla fine dello studio. Era vietato bere qualsiasi succo di frutta per il periodo dalle 24 ore precedenti la somministrazione di narlaprevir fino alla fine del periodo di raccolta dei campioni per l'analisi farmacocinetica.
   • Il paziente/volontario dello studio ha accettato di astenersi dall'uso dell'erba di San Giovanni e dei prodotti che la contengono e/o qualsiasi altro medicinale a base di erbe, medicinali biologici e omeopatici, integratori dietetici o nutrizionali di qualsiasi tipo (ad eccezione dei farmaci multivitaminici prescritti 1 al giorno) per almeno 2 settimane prima della somministrazione e durante lo studio.
   • Il paziente/volontario dello studio ha compreso le procedure dello studio e ha confermato il consenso a parteciparvi firmando un modulo di consenso.
   • Il paziente/volontario dello studio era pronto a fornire un campione di sangue per l'analisi farmacogenetica (opzionale).

2. Criteri di inclusione specifici per i pazienti con compromissione epatica:

   • La valutazione della funzionalità epatica del paziente corrisponde a 5-6 (lieve insufficienza epatica) sulla scala Child-Pugh alla visita di screening.
   • Sulla base dell'anamnesi, dell'esame fisico, dei segni vitali e dei test di sicurezza di laboratorio effettuati alla visita di screening e/o prima della somministrazione del farmaco in studio, il paziente non presentava malattie clinicamente significative oltre all'insufficienza epatica esistente. I pazienti con risultati del test al di fuori dell'intervallo normale che lo sperimentatore considerava clinicamente insignificanti avrebbero potuto essere inclusi nello studio a discrezione dello sperimentatore se non fosse stato diversamente menzionato nei criteri di non inclusione.
   • Al paziente è stata diagnosticata insufficienza epatica cronica (> 6 mesi fa), stabile (nei 2 mesi precedenti non ha avuto periodi di malattia acuta a causa del deterioramento della funzionalità epatica).

3. Criteri di inclusione specifici per i corrispondenti volontari sani:

   • Un volontario di peso ±10% rispetto al parametro del peso corporeo corrispondente al suo paziente con compromissione epatica incluso nello studio.
   • Un volontario è stato riconosciuto sano sulla base di anamnesi, esame fisico, segni vitali e test di sicurezza di laboratorio effettuati durante la visita di screening e/o prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio (Giorno 1).
   • Un volontario della stessa razza del corrispondente del suo paziente incluso con insufficienza epatica.
   • Un volontario dello stesso sesso del corrispondente del suo paziente incluso con compromissione epatica.
   • L'età di un volontario era entro ±10 anni dall'età del corrispondente paziente incluso con compromissione epatica.

Criteri di esclusione:

1. Criteri generali per l'esclusione di pazienti/volontari:

   • Un paziente/volontario minorenne, mentalmente o legalmente incompetente con un disturbo emotivo significativo alla visita di screening, o quei pazienti/volontari che si presume abbiano sviluppato tali disturbi durante lo studio, o coloro che avevano una storia di disturbi mentali clinicamente significativi .
   • Un paziente/volontario ha ricevuto qualsiasi altro farmaco in studio entro 90 giorni prima di ricevere la dose del farmaco in studio.
   • Un paziente/volontario ha ricevuto narlaprevir in un precedente studio clinico o come mezzo per curare la malattia.
   • Un paziente/volontario presentava ipersensibilità a qualsiasi componente di narlaprevir o sostanze correlate.
   • Un paziente/volontario ha avuto un test delle urine positivo per droghe proibite alla visita di screening e il giorno -1.
   • Storia di tossicodipendenza di un paziente/volontario (definita come l'uso di qualsiasi droga per divertimento) o alcolismo, o consumo eccessivo di alcol durante l'ultimo anno. Consumo eccessivo definito come consumo settimanale in media superiore a 14 (per le femmine) e 21 (per i maschi) di unità alcoliche (1 unità di alcol = 8-10 g di alcol ed equivalente a circa 200 ml di vino o 250 ml di birra, o misure standard per le bevande alcoliche forti).
   • Un paziente/volontario ha consumato quantità eccessive di caffè, cola, tè o altre bevande contenenti caffeina al giorno. Il consumo eccessivo è stato considerato superiore a 6 porzioni (1 porzione o circa 120 mg di caffeina) al giorno.
   • Un paziente/volontario ha ricevuto farmaci, integratori alimentari o prodotti alimentari proibiti nello studio, ad eccezione dei farmaci non soggetti a prescrizione pre-approvati per l'uso da parte dello Sponsor. Al momento di decidere sull'inclusione nello studio, è stata prestata particolare attenzione all'uso di farmaci come antimicotici azolici (ketoconazolo, itraconazolo), antibiotici, macrolidi (eritromicina, claritromicina), cimetidina, inibitori della proteasi dell'HIV, nefazodone, rifampicina, fenitoina, desametasone, troglitazone, barbiturici o qualsiasi induttore o inibitore degli enzimi P-450 CYP3A o CYP2C9 e substrati o inibitori della proteina di trasporto P-gp. Inoltre, i farmaci noti con una forte evidenza per la loro capacità di prolungare l'intervallo QT e causare tachicardia ventricolare polimorfa avrebbero dovuto essere considerati farmaci preoccupanti al momento dell'inclusione.
   • Donne in gravidanza e in allattamento, nonché donne che hanno pianificato una gravidanza o di consegnare ovuli per la fecondazione prima, durante o entro 1 mese dalla partecipazione allo studio. I maschi che hanno pianificato di consegnare lo sperma per la fecondazione durante lo studio o entro 12 settimane dopo.
   • Un paziente/volontario aveva un cancro nella storia diverso dal carcinoma basocellulare in remissione da almeno 5 anni prima del giorno 1.
   • Allo screening, un paziente/volontario ha avuto risultati positivi ai test per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAG), per gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV), per l'antigene/anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV). I pazienti/volontari con anamnesi di epatite B o C non sono stati inclusi nello studio. Lo studio potrebbe includere pazienti/volontari con una storia di epatite A da cui sono guariti senza alcun trattamento, se non vi erano prove documentali sulla completa risoluzione della malattia per almeno 6 mesi prima del Giorno 1.
   • Un paziente/volontario è stato sottoposto a intervento chirurgico, ha donato o perso 450 o più ml di sangue (inclusa la plasmaferesi o è stato sottoposto a trasfusione di emoderivati ​​nei 90 giorni precedenti il ​​giorno 1.
   • Un paziente/volontario aveva una storia di malattia da reflusso gastroesofageo (GERD), esofagite eosinofila, ulcera duodenale, ulcera gastrica, dispepsia, esofago di Barrett o sindrome di Zollinger-Ellison, o aveva una storia o aveva al momento dello studio (durante 6 mesi prima dello screening) malattie gastrointestinali che potrebbero pregiudicare l'assorbimento dei farmaci.
   • Una storia di ictus, convulsioni o gravi disturbi neurologici cronici.
   • Un paziente/volontario aveva una storia di o aveva al momento dello studio disturbi endocrini, gastrointestinali, cardiovascolari, ematologici, immunitari, renali, respiratori o urinari clinicamente significativi o malattie che l'Investigatore riteneva potessero influenzare la corretta valutazione dello studio o posa rischi aggiuntivi per la partecipazione di un paziente/volontario allo studio.
   • Un paziente/volontario aveva una clearance della creatinina <60 ml/min secondo il calcolo di Cockcroft-Gault allo screening.
   • Un paziente/volontario aveva una storia di allergia multipla e/o grave o aveva una storia di reazioni anafilattiche o intolleranza a determinati farmaci o alimenti con o senza prescrizione medica.
   • Al momento della selezione, un paziente/volontario consumava regolarmente droghe illecite (comprese quelle per intrattenimento) o aveva una storia di dipendenza da droghe o alcol da circa 2 anni.
   • Lo sperimentatore aveva dubbi sulla sicurezza della partecipazione di un paziente/volontario allo studio o qualsiasi altro motivo per cui riteneva che il paziente non fosse idoneo alla partecipazione allo studio.
   • Un paziente/volontario non è stato in grado di astenersi dall'uso o dall'uso previsto di farmaci o preparati a base di erbe soggetti a prescrizione o senza prescrizione medica (ad esempio erba di San Giovanni [hypericum perforatum], tè verde, ginkgo, coenzima Q, ginseng, echinacea , ecc.) o integratori alimentari (ad es. integratori di aglio) a partire da circa 2 settimane (o 5 emivite) prima della somministrazione del farmaco in studio durante lo studio e prima e prima della visita dopo lo studio. I pazienti con compromissione epatica somministrati con farmaci per il trattamento di questa malattia potrebbero partecipare allo studio, se questi farmaci sono stati somministrati in uno stato stabile per almeno 4 settimane.

2. Criteri specifici di non inclusione per volontari sani:

   • Un volontario aveva una storia di qualsiasi malattia epatica cronica e/o acuta, incluso un aumento dei livelli sierici di transaminasi, epatite, malattia del tratto biliare o una storia di interventi chirurgici significativi sul tratto gastrointestinale. Lo studio potrebbe includere volontari che avevano una storia di aumento transitorio dei livelli di transaminasi completamente risolti entro e non oltre 6 mesi prima di entrare nello studio.
   • Qualsiasi parametro di laboratorio che superi l'ULN alla visita di screening stabilito dal laboratorio di analisi (se la deviazione è stata considerata clinicamente insignificante dallo sperimentatore, la deviazione potrebbe essere ± 10% dall'intervallo normale).