Narlaprevir 作为单剂量或与 Ritonavir 组合在肝损伤患者和健康匹配志愿者中的药代动力学研究

纳入标准：

1. 患者和志愿者的共同点：

   • 研究患者/志愿者可以理解并满足协议的要求（根据研究者的说法）
   • 患者/志愿者签署并注明日期的书面知情同意书和任何其他在任何研究程序之前使用个人信息所需的许可。
   • 研究对象是健康的成年男性或女性（纳入健康志愿者组）或患有 Child-Pugh A 级肝损伤（纳入肝损伤组）。
   • 在筛选时，有生育能力的女性的妊娠试验结果（血浆中的 β-hCG）与未怀孕相对应，并同意在研究期间至少在给药前 2 周开始采取充分的避孕措施，并且初潮开始，但至少在给药后 2 周；或在研究前至少 3 个月通过手术绝育。
   • 绝经期女性如果至少有 1 年没有月经并且年龄合适，则可以参加该研究。 通过适当水平的 FSH 在筛查中确认绝经状态。
   • 未经手术绝育的男性必须在研究药物给药后签署研究同意书 90 天后同意使用可靠的避孕方法。
   • 研究患者/志愿者准备从获得一剂研究药物之前的 72 小时（第 1 天）到最后一次就诊期间戒除咖啡因和酒精。
   • 研究患者/志愿者准备从获得一剂研究药物之前的 72 小时（第 1 天）到最后一次就诊期间避免过度的身体活动。
   • 研究患者/志愿者在筛选时和第 1 天的体重不低于 45 公斤，体重指数 (BMI) - 从 18.0 到 35.0 公斤/平方米，包括在内。 BMI 的计算方法是将患者/志愿者的体重（千克）除以他们的身高（米）的平方。
   • 研究患者/志愿者在筛选访视时和第 1 天服用研究药物之前进行的心电图 (ECG)（男性 QTc 间期≤450 毫秒，女性≤470 毫秒）没有临床显着异常。
   • 研究患者/志愿者同意在研究药物给药前至少 2 周内不服用葡萄柚或含有它们的产品直至研究结束。 从narlaprevir给药前24小时至药代动力学分析样品采集期结束期间禁止饮用任何果汁。
   • 研究患者/志愿者同意避免使用圣约翰草和含有它们的产品和/或任何其他草药、有机和顺势疗法药物、任何类型的膳食或营养补充剂（除了每天服用 1 种的多种维生素药物）至少在给药前 2 周和整个研究期间。
   • 研究患者/志愿者了解研究程序并通过签署同意书确认同意参与其中。
   • 研究患者/志愿者准备提供血液样本用于药物遗传学分析（可选）。

2. 肝功能损害患者的具体纳入标准：

   • 患者肝功能的评估对应于筛选访问时 Child-Pugh 量表的 5-6（轻度肝功能不全）。
   • 根据病史、体格检查、生命体征和在筛选访视时和/或研究药物给药前进行的实验室安全测试，除了现有的肝功能衰竭外，患者没有临床上显着的疾病。 如果在非入选标准中没有另外提及，则研究者认为临床上不重要的测试结果超出正常范围的患者可以根据研究者的判断被纳入研究。
   • 患者被诊断为慢性（> 6 个月前）、稳定（前 2 个月内没有因肝功能恶化而出现的急性病期）肝功能衰竭。

3. 相应健康志愿者的具体纳入标准：

   • 研究中包括的与他/她的肝功能不全患者相对应的体重参数的 ±10% 体重的志愿者。
   • 根据病史、身体检查、生命体征和在筛选访问时和/或研究药物给药前（第 1 天）进行的实验室安全测试，志愿者被认为是健康的。
   • 与他/她所包括的肝功能不全患者相同种族的志愿者。
   • 与他/她所包括的肝功能不全患者相同性别的志愿者。
   • 志愿者的年龄与其纳入的肝功能不全患者的年龄相差在±10 岁以内。

排除标准：

1. 排除患者/志愿者的一般标准：

   • 在筛选访视时有严重情绪障碍的未成年人、精神上或法律上无行为能力的患者/志愿者，或在研究期间被认为患有此类障碍的患者/志愿者，或有临床显着精神障碍病史的患者/志愿者.
   • 患者/志愿者在接受研究药物剂量前 90 天内接受过任何其他研究药物。
   • 一名患者/志愿者在之前的临床研究中接受过 narlaprevir，或作为治疗疾病的一种手段。
   • 患者/志愿者对 narlaprevir 或相关物质的任何成分过敏。
   • 一名患者/志愿者在筛查访视和第 -1 天的违禁药物尿检呈阳性。
   • 患者/志愿者的药物依赖史（定义为使用任何药物进行娱乐）或酗酒，或在过去一年中过度饮酒。 过量饮酒定义为平均每周消耗超过 14 个（女性）和 21 个（男性）酒精单位（1 个酒精单位 = 8-10 克酒精，相当于约 200 毫升葡萄酒或 250 毫升啤酒，或烈性酒精饮料的标准措施）。
   • 一名患者/志愿者每天饮用过量的咖啡、可乐、茶或其他含咖啡因的饮料。 过量饮酒被认为是每天超过 6 份（1 份或约 120 毫克咖啡因）。
   • 患者/志愿者接受了研究中禁止使用的药物、食品补充剂或食品，申办方预先批准使用的非处方药除外。 在决定纳入研究时，特别注意使用唑类抗真菌药（酮康唑、伊曲康唑）、抗生素、大环内酯类（红霉素、克拉霉素）、西咪替丁、HIV 蛋白酶抑制剂、奈法唑酮、利福平、苯妥英钠、地塞米松、曲格列酮、巴比妥类或酶 P-450 CYP3A 或 CYP2C9 的任何诱导剂或抑制剂以及转运蛋白 P-gp 的底物或抑制剂。 此外，根据强有力的证据证明其能够延长 QT 间期和引起多形性室性心动过速的药物也应被视为纳入时关注的药物。
   • 怀孕和哺乳期女性以及计划在参加研究之前、期间或之后 1 个月内怀孕或分娩受精的女性。 计划在研究期间或研究后 12 周内输送精子进行受精的男性。
   • 患者/志愿者有除基底细胞癌以外的其他癌症病史，在第 1 天前至少缓解 5 年。
   • 在筛选时，一名患者/志愿者的乙型肝炎病毒 (HBsAG) 表面抗原、丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体、人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗原/抗体检测呈阳性。 历史上患有乙型或丙型肝炎的患者/志愿者不包括在研究中。 如果在第 1 天之前至少 6 个月内没有书面证据表明疾病完全消退，则该研究可以包括有甲型肝炎病史且未经任何治疗即可康复的患者/志愿者。
   • 患者/志愿者在第 1 天之前的 90 天内接受过手术、捐献或失血 450 毫升或更多（包括血浆置换术）或接受过血液制品输注。
   • 患者/志愿者有胃食管反流病 (GERD)、嗜酸性粒细胞性食管炎、十二指肠溃疡、胃溃疡、消化不良、巴雷特食管或 Zollinger-Ellison 综合征病史，或有病史或在研究期间（6筛选前几个月）可能会影响药物吸收的胃肠道疾病。
   • 有中风、癫痫发作或严重慢性神经系统疾病的病史。
   • 患者/志愿者有研究史或在研究期间患有具有临床意义的内分泌、胃肠道、心血管、血液学、免疫、肾脏、呼吸或泌尿系统疾病或疾病，研究者认为这些疾病会影响研究或姿势的正确评估患者/志愿者参与研究的额外风险。
   • 筛选时根据 Cockcroft-Gault 计算，患者/志愿者的肌酐清除率 <60 ml/min。
   • 患者/志愿者有多种和/或严重过敏史，或有过敏反应史或对某些处方药或非处方药或食物不耐受。
   • 在选择时，患者/志愿者定期服用任何非法药物（包括用于娱乐的药物）或有大约 2 年的药物或酒精成瘾史。
   • 研究者对患者/志愿者参与研究的安全性有任何担忧，或者研究者认为患者不适合参与研究的任何其他原因。
   • 患者/志愿者无法避免使用或计划使用任何处方药或非处方药或草药制剂（例如，圣约翰草 [贯叶连翘]、绿茶、银杏、辅酶 Q、人参、紫锥菊等）或膳食补充剂（例如，大蒜补充剂）在研究药物给药前约 2 周（或 5 个半衰期）开始，贯穿整个研究期间，以及研究后访问前后。 如果这些药物在稳定状态下给药至少 4 周，则服用治疗该疾病药物的肝功能不全患者可以参加该研究。

2. 健康志愿者的特定非入选标准：

   • 一名志愿者有任何慢性和/或急性肝病病史，包括转氨酶血清水平升高、肝炎、胆道疾病或胃肠道重大手术史。 该研究可以包括有过转氨酶水平短暂升高病史的志愿者，在进入研究前不迟于 6 个月完全消退。
   • 在测试实验室建立的筛选访视时任何超过 ULN 的实验室参数（如果研究者认为偏差在临床上不显着，则偏差可能是正常范围的 ±10%）。