Фармакокинетическое исследование нарлапревира в виде однократной дозы или комбинации с ритонавиром у пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев

Критерии включения:

1. Общие для пациентов и волонтеров:

   • Исследуемый пациент/доброволец мог понять и выполнить требования Протокола (по мнению исследователя)
   • Пациент/доброволец подписал и датировал письменную форму информированного согласия и любые другие необходимые разрешения на использование личной информации до любых процедур исследования.
   • Субъектом исследования служили здоровые взрослые мужчины или женщины (для включения в группу здоровых добровольцев) или имеющие печеночную недостаточность класса А по Чайлд-Пью (для включения в группу с печеночной недостаточностью).
   • При скрининге женщины, способные к деторождению, имели результат теста на беременность (β-ХГЧ в плазме крови), соответствующий отсутствию беременности, и соглашались использовать адекватную контрацепцию во время исследования, начиная не менее чем за 2 недели до введения препарата и наступление менархе, но не менее чем через 2 недели после приема препарата; или прошли хирургическую стерилизацию не менее чем за 3 месяца до исследования.
   • Женщины в менопаузе могли участвовать в исследовании, если у них не было менструаций в течение как минимум 1 года и они имели соответствующий возраст. Менопаузальный статус был подтвержден при скрининге соответствующим уровнем ФСГ.
   • Мужчины, не подвергшиеся хирургической стерилизации, должны были согласиться на использование надежных методов контрацепции после подписания формы согласия на исследование в течение 90 дней после введения исследуемого препарата.
   • Пациент/доброволец исследования был готов воздерживаться от кофеина и алкоголя в течение периода от 72 часов до получения дозы исследуемого препарата (День 1) и до последнего визита.
   • Исследуемый пациент/доброволец был готов воздерживаться от чрезмерных физических нагрузок в течение периода от 72 часов до получения дозы исследуемого препарата (День 1) и до последнего визита.
   • Масса тела исследуемого пациента/добровольца на момент скрининга и в 1-е сутки была не менее 45 кг, а индекс массы тела (ИМТ) - от 18,0 до 35,0 кг/м2 включительно. ИМТ рассчитывали путем деления массы тела пациента/добровольца в килограммах на квадрат их роста в метрах.
   • У исследуемого пациента/добровольца не было клинически значимых отклонений на электрокардиограмме (ЭКГ) (интервал QTc ≤450 мсек у мужчин и ≤470 мсек у женщин), выполненной во время скринингового визита и до введения исследуемого препарата в 1-й день.
   • Пациент/доброволец исследования согласился не употреблять грейпфрут или продукты, содержащие их, в течение как минимум 2 недель до введения исследуемого препарата до окончания исследования. Запрещалось пить любые фруктовые соки в период от 24 часов до введения нарлапревира до окончания периода сбора образцов для фармакокинетического анализа.
   • Пациент/доброволец исследования согласился воздержаться от употребления зверобоя и продуктов, содержащих их, и/или любых других растительных лекарственных средств, органических и гомеопатических препаратов, диетических или пищевых добавок любого рода (кроме поливитаминных препаратов, назначаемых 1 раз в день) в течение по крайней мере за 2 недели до дозирования и на протяжении всего исследования.
   • Пациент/доброволец исследования понял процедуры исследования и подтвердил свое согласие на участие в нем, подписав форму согласия.
   • Пациент/доброволец исследования был готов предоставить образец крови для фармакогенетического анализа (необязательно).

2. Особые критерии включения для пациентов с печеночной недостаточностью:

   • Оценка функции печени пациента на контрольном визите соответствует 5-6 баллам (печеночная недостаточность легкой степени) по шкале Чайлд-Пью.
   • На основании анамнеза, физического осмотра, основных показателей жизнедеятельности и лабораторных тестов безопасности, проведенных во время скринингового визита и/или до введения исследуемого препарата, у пациента не было клинически значимых заболеваний в дополнение к имеющейся печеночной недостаточности. Пациенты с результатами теста за пределами нормального диапазона, которые Исследователь счел клинически незначимыми, могли быть включены в исследование по усмотрению Исследователя, если иное не указано в критериях невключения.
   • У больного диагностирована хроническая (более 6 мес назад), стабильная (в предшествующие 2 мес не было периодов острых заболеваний в связи с ухудшением функции печени) печеночная недостаточность.

3. Конкретные критерии включения для соответствующих здоровых добровольцев:

   • Добровольец с массой тела ±10% от параметра массы тела, соответствующего его пациенту с печеночной недостаточностью, включен в исследование.
   • Доброволец был признан здоровым на основании анамнеза, физического осмотра, показателей жизнедеятельности и лабораторных тестов на безопасность, проведенных во время скринингового визита и/или до введения исследуемого препарата (День 1).
   • Доброволец той же расы, что и соответствующий включенному пациенту с печеночной недостаточностью.
   • Доброволец того же пола, что и соответствующий включенному пациенту с печеночной недостаточностью.
   • Возраст добровольца находился в пределах ±10 лет от возраста соответствующего включенному в него пациенту с печеночной недостаточностью.

Критерий исключения:

1. Общие критерии исключения пациентов/добровольцев:

   • Несовершеннолетний, психически или юридически недееспособный пациент/доброволец со значительным эмоциональным расстройством на скрининговом визите, или те пациенты/добровольцы, у которых предполагалось развитие таких расстройств в ходе исследования, или те, у кого в анамнезе были клинически значимые психические расстройства .
   • Пациент/доброволец получал любой другой исследуемый препарат в течение 90 дней до получения дозы исследуемого препарата.
   • Пациент/доброволец получал нарлапревир в ходе предыдущего клинического исследования или в качестве средства для лечения заболевания.
   • У пациента/добровольца была повышенная чувствительность к любому компоненту нарлапревира или родственных веществ.
   • У пациента/добровольца был положительный анализ мочи на запрещенные наркотики во время скринингового визита и в День -1.
   • История наркотической зависимости пациента/добровольца (определяемой как употребление любого наркотика для развлечения) или алкоголизма или чрезмерного употребления алкоголя в течение последнего года. Чрезмерное употребление алкоголя определяется как потребление в неделю в среднем более 14 (для женщин) и 21 (для мужчин) алкогольных единиц (1 единица алкоголя = 8-10 г алкоголя и эквивалентна примерно 200 мл вина или 250 мл пива, или стандартные меры для крепких алкогольных напитков).
   • Пациент/доброволец употреблял чрезмерное количество кофе, колы, чая или других напитков, содержащих кофеин, в день. Чрезмерным употреблением алкоголя считалось более 6 порций (1 порция или около 120 мг кофеина) в день.
   • Пациент/доброволец получал лекарственные препараты, пищевые добавки или пищевые продукты, запрещенные в исследовании, за исключением безрецептурных препаратов, предварительно одобренных для использования Спонсором. При принятии решения о включении в исследование особое внимание уделялось применению таких препаратов, как азольные противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол), антибиотики, макролиды (эритромицин, кларитромицин), циметидин, ингибиторы протеазы ВИЧ, нефазодон, рифампин, фенитоин, дексаметазон, троглитазон, барбитураты или любые индукторы или ингибиторы ферментов P-450 CYP3A или CYP2C9 и субстраты или ингибиторы транспортного белка P-gp. Кроме того, препараты, известные своей способностью удлинять интервал QT и вызывать полиморфную желудочковую тахикардию, также должны были рассматриваться как вызывающие озабоченность при включении.
   • Беременные и кормящие самки, а также самки, планирующие забеременеть или сдать яйцеклетки для оплодотворения до, во время или в течение 1 мес после принятия участия в исследовании. Самцы, которые планировали сдать сперму для оплодотворения во время исследования или в течение 12 недель после него.
   • У пациента/добровольца в анамнезе был рак, отличный от базальноклеточной карциномы, который находился в стадии ремиссии не менее 5 лет до дня 1.
   • При скрининге у пациента/добровольца были положительные результаты анализов на поверхностный антиген вируса гепатита В (ГВсАГ), на антитела к вирусу гепатита С (ВГС), на антиген/антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ). Пациенты/добровольцы с гепатитом В или С в анамнезе в исследование не включались. В исследование могли быть включены пациенты/добровольцы с гепатитом А в анамнезе, от которого они выздоровели без какого-либо лечения, при отсутствии документального подтверждения полного излечения заболевания в течение как минимум 6 месяцев до 1-го дня.
   • Пациент/доброволец перенес операцию, сдал или потерял 450 и более мл крови (включая плазмаферез, или перелил продукты крови в течение 90 дней до 1-го дня.
   • Пациент/доброволец имел в анамнезе гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), эозинофильный эзофагит, язву двенадцатиперстной кишки, язву желудка, диспепсию, пищевод Барретта или синдром Золлингера-Эллисона, или имел в анамнезе или имел во время исследования (в течение 6 месяцев до скрининга) желудочно-кишечные заболевания, которые предположительно могут повлиять на всасывание лекарств.
   • История инсультов, судорог или тяжелых хронических неврологических расстройств.
   • Пациент/доброволец имел в анамнезе или имел во время исследования клинически значимые эндокринные, желудочно-кишечные, сердечно-сосудистые, гематологические, иммунные, почечные, респираторные или мочевые расстройства или заболевания, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на правильную оценку исследования или позы. дополнительные риски для участия пациента/добровольца в исследовании.
   • Клиренс креатинина у пациента/добровольца был <60 мл/мин по расчету Кокрофта-Голта при скрининге.
   • Пациент/доброволец имел в анамнезе множественную и/или тяжелую аллергию или имел историю анафилактических реакций или непереносимости определенных рецептурных или безрецептурных лекарств или продуктов питания.
   • На момент отбора пациент/волонтер регулярно употреблял любые запрещенные наркотики (в том числе для развлечения) или имел в анамнезе наркотическую или алкогольную зависимость около 2 лет.
   • У исследователя были опасения по поводу безопасности участия пациента/добровольца в исследовании или по любой другой причине, по которой исследователь считал, что пациент не подходит для участия в исследовании.
   • Пациент/доброволец не смог воздержаться от использования или предполагаемого использования каких-либо рецептурных или безрецептурных лекарств или растительных препаратов (например, зверобой [зверобой продырявленный], зеленый чай, гинкго, коэнзим Q, женьшень, эхинацея и т. д.) или пищевых добавок (например, чесночных добавок), начиная примерно за 2 недели (или 5 периодов полувыведения) до приема исследуемого препарата на протяжении всего исследования, а также до и до визита после исследования. Пациенты с печеночной недостаточностью, получавшие препараты для лечения этого заболевания, могли участвовать в исследовании, если эти препараты принимались в стабильном состоянии не менее 4 недель.

2. Конкретные критерии невключения для здоровых добровольцев:

   • У добровольца в анамнезе были какие-либо хронические и/или острые заболевания печени, включая повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, гепатит, заболевания желчевыводящих путей или серьезные хирургические вмешательства на желудочно-кишечном тракте в анамнезе. В исследование могли быть включены добровольцы, у которых в анамнезе преходящее повышение уровня трансаминаз полностью разрешилось не позднее, чем за 6 месяцев до включения в исследование.
   • Любой лабораторный параметр, превышающий ВГН при скрининговом посещении, установленный испытательной лабораторией (если отклонение было сочтено исследователем клинически незначимым, отклонение могло составлять ±10% от нормального диапазона).