En farmakokinetisk undersøgelse af Narlaprevir som en enkelt dosis eller med ritonavir-kombination hos patienter med nedsat leverfunktion og raske matchede frivillige

Inklusionskriterier:

1. Fælles for patienter og frivillige:

   • Undersøgelsespatienten/frivilligen kunne forstå og opfylde kravene i protokollen (ifølge investigator)
   • Patienten/frivilligen underskrev og daterede en skriftlig informeret samtykkeerklæring og eventuelle andre nødvendige tilladelser til brug af personlige oplysninger forud for undersøgelsesprocedurer.
   • Forsøgspersonen var en rask voksen mand eller kvinde (til inklusion i gruppen af ​​raske frivillige) eller havde Child-Pugh klasse A nedsat leverfunktion (til inklusion i gruppen med nedsat leverfunktion).
   • Ved screening havde kvinder, der var i stand til at blive fødende, resultatet af en graviditetstest (β-hCG i blodplasma) svarende til fraværet af graviditet og indvilligede i at bruge passende prævention under undersøgelsen, startende mindst 2 uger før lægemiddeladministration og begyndelsen af ​​menarche, men mindst 2 uger efter lægemiddeladministration; eller bestået den kirurgiske sterilisation mindst 3 måneder før undersøgelsen.
   • Menopausale kvinder kunne deltage i undersøgelsen, hvis de ikke havde haft menstruation i mindst 1 år og havde den passende alder. Menopausal status blev bekræftet i screeningen af ​​det passende niveau af FSH.
   • Mænd, der ikke blev kirurgisk steriliseret, skulle acceptere at bruge pålidelige præventionsmetoder efter at have underskrevet en samtykkeerklæring til undersøgelsen i 90 dage efter administration af undersøgelseslægemidlet.
   • Undersøgelsespatienten/frivilligt var klar til at afstå fra koffein og alkohol i perioden fra 72 timer før modtagelse af en dosis af undersøgelseslægemidlet (dag 1) og indtil det sidste besøg.
   • Undersøgelsespatienten/frivilligt var klar til at afholde sig fra overdreven fysisk aktivitet i perioden fra 72 timer før modtagelse af en dosis af undersøgelseslægemidlet (dag 1) og indtil det sidste besøg.
   • Kropsvægten af ​​undersøgelsespatient/frivillig ved screening og på dag 1 var ikke mindre end 45 kg og kropsmasseindeks (BMI) - fra 18,0 til 35,0 kg/m2 inklusive. BMI blev beregnet ved at dividere patientens/frivilliges kropsvægt i kilogram med kvadratet af deres højde i meter.
   • Forsøgspatienten/frivilligt havde ingen klinisk signifikante abnormiteter på elektrokardiogrammet (EKG) (QTc-interval ≤450 msek hos mænd og ≤470 msek hos kvinder) udført ved screeningsbesøget og før administration af undersøgelseslægemidlet på dag 1.
   • Undersøgelsespatienten/frivilligen indvilgede i ikke at tage brugen af ​​grapefrugt eller produkter indeholdende dem i mindst 2 uger forud for indgivelsen af ​​undersøgelseslægemidlet indtil afslutningen af ​​undersøgelsen. Det var forbudt at drikke frugtjuice i perioden fra 24 timer før administration af narlaprevir til slutningen af ​​perioden med indsamling af prøver til farmakokinetisk analyse.
   • Undersøgelsespatienten/frivilligen indvilligede i at afholde sig fra brugen af ​​perikon og produkter indeholdende disse og/eller andre naturlægemidler, økologiske og homøopatiske lægemidler, kost- eller kosttilskud af enhver art (undtagen multivitaminlægemidler ordineret 1 pr. dag) for mindst 2 uger før dosering og under hele undersøgelsen.
   • Undersøgelsespatienten/frivilligen forstod undersøgelsesprocedurerne og bekræftede samtykke til at deltage heri ved at underskrive en samtykkeerklæring.
   • Undersøgelsespatienten/frivilligt var klar til at give en blodprøve til farmakogenetisk analyse (valgfrit).

2. Specifikke inklusionskriterier for patienter med nedsat leverfunktion:

   • Evaluering af patientens leverfunktion svarer til 5-6 (mild leverinsufficiens) på Child-Pugh-skalaen ved screeningsbesøget.
   • På baggrund af anamnese, fysisk undersøgelse, vitale tegn og laboratoriesikkerhedstest udført ved screeningsbesøget og/eller før indgivelsen af ​​undersøgelseslægemidlet havde patienten ikke klinisk signifikante sygdomme ud over den eksisterende leversvigt. Patienter med testresultater uden for det normale område, som investigator anså for klinisk ubetydelige, kunne have været inkluderet i undersøgelsen efter investigators skøn, hvis det ikke ellers var nævnt i ikke-inklusionskriterierne.
   • Patienten blev diagnosticeret med kronisk (> 6 måneder siden), stabil (i de foregående 2 måneder ikke haft perioder med akut sygdom på grund af forringelse af leverfunktionen) leversvigt.

3. Specifikke inklusionskriterier for de tilsvarende raske frivillige:

   • En frivillig, der vejer ±10 % fra parameteren for den kropsvægt, der svarer til hans/hendes patient med nedsat leverfunktion, inkluderet i undersøgelsen.
   • En frivillig blev anerkendt som rask på baggrund af historie, fysisk undersøgelse, vitale tegn og laboratoriesikkerhedstest udført ved screeningbesøget og/eller før administrationen af ​​studielægemidlet (dag 1).
   • En frivillig af samme race som den, der svarer til hans/hendes inkluderede patient med nedsat leverfunktion.
   • En frivillig af samme køn som den, der svarer til hans/hendes inkluderede patient med nedsat leverfunktion.
   • Alderen på en frivillig var inden for ±10 år fra alderen på den tilsvarende patient med leverinsufficiens.

Ekskluderingskriterier:

1. Generelle kriterier for udelukkelse af patienter/frivillige:

   • En mindreårig, mentalt eller juridisk inkompetent patient/frivillig med en betydelig følelsesmæssig forstyrrelse ved screeningsbesøget, eller de patienter/frivillige, der blev antaget at have udviklet sådanne lidelser under undersøgelsen, eller dem, der havde en historie med klinisk signifikante psykiske lidelser .
   • En patient/frivillig modtog ethvert andet forsøgslægemiddel inden for 90 dage før modtagelse af forsøgslægedosis.
   • En patient/frivillig modtog narlaprevir i et tidligere klinisk studie eller som et middel til at behandle sygdommen.
   • En patient/frivillig havde overfølsomhed over for enhver komponent af narlaprevir eller beslægtede stoffer.
   • En patient/frivillig havde en positiv urintest for forbudte stoffer ved screeningsbesøget og på dag -1.
   • Historie om en patients/frivilliges stofafhængighed (defineret som brugen af ​​et hvilket som helst stof til underholdning) eller alkoholisme eller overdreven drikkeri i løbet af det sidste år. Overdreven drikkevare defineret som forbrug om ugen i gennemsnit over 14 (for kvinder) og 21 (for mænd) alkoholiske enheder (1 enhed alkohol = 8-10 g alkohol og svarende til ca. 200 ml vin eller 250 ml øl, eller standardmål for stærke alkoholholdige drikkevarer).
   • En patient/frivillig indtog for store mængder kaffe, cola, te eller andre koffeinholdige drikkevarer om dagen. Overdreven drikkeri blev betragtet som mere end 6 portioner (1 portion eller omkring 120 mg koffein) om dagen.
   • En patient/frivillig modtog medicin, kosttilskud eller fødevarer, der var forbudt i undersøgelsen, med undtagelse af ikke-receptpligtige lægemidler, der er forhåndsgodkendt til brug af sponsoren. Ved beslutningen om inklusion i undersøgelsen blev der lagt særlig vægt på brugen af ​​sådanne lægemidler som azol-svampemidler (ketoconazol, itraconazol), antibiotika, makrolider (erythromycin, clarithromycin), cimetidin, HIV-proteasehæmmere, nefazodon, rifampin, phenytoin, dexamethason troglitazon, barbiturater eller inducere eller inhibitorer af enzymerne P-450 CYP3A eller CYP2C9 og substrater eller inhibitorer af transportprotein P-gp. Derudover burde lægemidler, der er kendt under stærke beviser for deres evne til at forlænge QT-intervallet og forårsage polymorf ventrikulær takykardi, også have været betragtet som lægemidler, der giver anledning til bekymring ved inklusion.
   • Drægtige og diegivende hunner samt hunner, der planlagde at blive gravide eller levere æg til befrugtning før, under eller inden for 1 måned efter deltagelse i undersøgelsen. Hannerne, der planlagde at levere sæd til befrugtning under undersøgelsen eller inden for 12 uger efter det.
   • En patient/frivillig havde kræft i historien, bortset fra at basalcellekarcinom var i remission i mindst 5 år før dag 1.
   • Ved screening havde en patient/frivillig positive resultater af test for overfladeantigen af ​​hepatitis B-virus (HBsAG), for antistoffer mod hepatitis C-virus (HCV), for antigen/antistof mod humant immundefektvirus (HIV). Patienter/frivillige med hepatitis B eller C i historien blev ikke inkluderet i undersøgelsen. Undersøgelsen kunne omfatte patienter/frivillige med en historie med hepatitis A, som de kom sig fra uden nogen behandling, hvis der ikke var dokumentation for fuldstændig opløsning af sygdommen i mindst 6 måneder før dag 1.
   • En patient/frivillig blev opereret, donerede eller mistede 450 eller flere ml blod (inklusive plasmaferese, eller gennemgik transfusion af blodprodukter inden for 90 dage før dag 1.
   • En patient/frivillig havde en historie med gastroøsofageal reflukssygdom (GERD), eosinofil esophagitis, duodenalsår, mavesår, dyspepsi, Barretts esophagus eller Zollinger-Ellison syndrom, eller havde en historie med eller havde på tidspunktet for undersøgelsen (i løbet af 6. måneder før screening) gastrointestinale sygdomme, der kunne tænkes at påvirke optagelsen af ​​lægemidler.
   • En historie med slagtilfælde, anfald eller alvorlige kroniske neurologiske lidelser.
   • En patient/frivillig havde en historie med eller havde på tidspunktet for undersøgelsen klinisk signifikante endokrine, gastrointestinale, kardiovaskulære, hæmatologiske, immun-, nyre-, respiratoriske eller urinvejslidelser eller sygdomme, som efterforskeren mente kunne påvirke den korrekte evaluering af undersøgelsen eller posituren. yderligere risici for en patient/frivilligs deltagelse i undersøgelsen.
   • En patient/frivillig havde kreatininclearance <60 ml/min under Cockcroft-Gault-beregning ved screening.
   • En patient/frivillig havde flere og/eller svær allergihistorie eller havde en historie med anafylaktiske reaktioner eller intolerance over for visse receptpligtige eller ikke-receptpligtige lægemidler eller fødevarer.
   • På tidspunktet for udvælgelsen indtog en patient/frivillig regelmæssigt alle ulovlige stoffer (inklusive dem til underholdning) eller havde en historie med stof- eller alkoholafhængighed i omkring 2 år.
   • Investigator havde nogen betænkeligheder med hensyn til sikkerheden ved en patient/frivillig deltagelse i undersøgelsen, eller enhver anden grund til, at investigator mente, at patienten ikke var egnet til at deltage i undersøgelsen.
   • En patient/frivillig var ikke i stand til at afholde sig fra brugen eller den tilsigtede brug af receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin eller urtepræparater (f.eks. perikon [hypericum perforatum], grøn te, ginkgo, coenzym Q, ginseng, Echinacea , etc.) eller kosttilskud (f.eks. hvidløgstilskud) startende omkring 2 uger (eller 5 halveringstider) før undersøgelseslægemidlets dosering gennem hele undersøgelsen og før og før besøget efter undersøgelsen. Patienter med nedsat leverfunktion administreret med medicin til behandling af denne sygdom kunne deltage i undersøgelsen, hvis disse lægemidler blev administreret i stabil tilstand i mindst 4 uger.

2. Specifikke ikke-inklusionskriterier for raske frivillige:

   • En frivillig havde en historie med en hvilken som helst kronisk og/eller akut leversygdom, herunder en stigning i transaminase-serumniveauer, hepatitis, galdevejssygdom eller en historie med betydelig operation i mave-tarmkanalen. Undersøgelsen kunne omfatte frivillige, som havde en historie med forbigående stigning i transaminaseniveauer, som var fuldstændigt forsvundet senest 6 måneder før de gik ind i undersøgelsen.
   • Enhver laboratorieparameter, der overstiger ULN ved screeningsbesøg etableret af testlaboratoriet (hvis afvigelsen blev anset for at være klinisk ubetydelig af investigator, kunne afvigelsen være ±10 % fra det normale område).