Studie 2. fáze Mirvetuximabu Soravtansine (IMGN853) a Pembrolizumabu u karcinomu endometria (EC)

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít pokročilý nebo recidivující serózní karcinom endometria. Pacienti se smíšenou histologií/nádory jsou způsobilí, pokud je serózní složka dominantním histologickým podtypem. Kromě toho musí být nádory:
• mikrosatelitní stabilní (MSS), jak je dokumentováno buď intaktní imunohistochemickou (IHC) jadernou expresí genů pro opravu chybného párování MSH2, MSH6, MLH1 a PMS2; nebo mikrosatelit stabilní polymerázovou řetězovou reakcí (PCR), sekvenováním nové generace nebo jinou metodou schválenou CLIA;

A

• FRα pozitivní podle centrální imunohistochemie (IHC, část 9.1). Pokud archivní tkáň nesplňuje kritéria FRα, může být předložen čerstvý bioptický vzorek nádoru a použit ke splnění tohoto kritéria. Pokud nebude možné provést biopsii čerstvého nádoru bezpečně, pacient se nebude moci do této studie zapsat.

  • Účastníci musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST 1.1. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
  • Předchozí terapie: Pacientky musí mít jednu, ale ne více než tři linie chemoterapie pro karcinom endometria.
• Předchozí hormonální terapie je povolena (po hormonální terapii není vyžadována žádná vymývací perioda) a nepočítá se jako předchozí linie terapie. Hormonální terapie v kombinaci s inhibitory CDK4/6 nebo mTOR nebo jinými inhibitory PI3K dráhy je povolena a nepočítá se jako linie předchozí terapie.
• Předchozí IO terapie cílená na dráhu PD-1/PD-L1 je povolena až u 19 pacientů z celkové kohorty.

• Pacienti NESMÍ být předtím léčeni žádnými ortologickými činidly pro folátový receptor.

  • Věk 18 a více let. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití mirvetuximabu, soravtansinu a pembrolizumabu u účastníků <18 let, děti jsou vyloučeny. Karcinom endometria je v dětské populaci vzácný.
  • Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
  • Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
• leukocyty ≥3 000/mcL
• absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
• krevní destičky ≥100 000/mcl
• hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
• celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institucionální horní hranice normálu
• kreatinin ≤ ústavní horní hranice normálního OR

• clearance kreatininu ≥40 ml/min/1,73 m2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou.

  - Doba od předchozí terapie:

• Systémová antineoplastická léčba: 5 poločasů nebo 4 týdny, podle toho, co je kratší. Hormonální terapie se nepovažuje za antineoplastickou terapii.

• Radioterapie: širokopásmová radioterapie (např. > 30 % kostí nesoucích dřeň) dokončeno alespoň 4 týdny nebo fokální ozařování dokončeno alespoň 2 týdny před zahájením studijní léčby

  • Účinky činidel používaných v této studii na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, během studijní léčby a po dobu nejméně dvanácti týdnů po poslední dávce studijní léčby. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
  • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 3 dnů před první dávkou studijní léčby.
  • Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii během 5 poločasů nebo 4 týdny (podle toho, co je kratší) nebo radioterapii během 2 týdnů před vstupem do studie. Pacienti absolvující širokoúhlou radioterapii (např. > 30 % kostí nesoucích dřeň) nesmí být léčeno během 4 týdnů před vstupem do studie. Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozí terapie na stupeň 1 ≤ nebo výchozí hodnotu, s výjimkou alopecie.
• Účastníci, kteří přijímají další vyšetřovací agenty.
• Účastníci s předchozí expozicí IO látkám zaměřeným na dráhu PD-1/PD-L1, kteří přerušili léčbu kvůli toxicitě související s léčbou, byli považováni za specificky související s IO terapií.
• Požadované použití doplňků obsahujících folát (např. nedostatek folátu).
• Známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitida. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy. alespoň 14 dní před první dávkou studijní léčby.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako monoklonální protilátky (včetně konjugátů protilátka-lék nebo inhibitorů kontrolních bodů).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících během 6 měsíců od první studie léčby: symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná hypertenze (≥ 3. stupeň), hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie, nekontrolované srdeční arytmie, trombotické nebo ischemická mrtvice, klinicky významné cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty nebo disekující aneuryzma), závažná aortální stenóza, klinicky významné onemocnění periferních cév nebo srdeční toxicita ≥ 3. stupně po předchozí chemoterapii, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Aktivní nebo chronická porucha rohovky, včetně, ale bez omezení na následující: Sjogrenův syndrom, Fuchsova rohovková dystrofie (vyžadující léčbu), anamnéza transplantace rohovky, aktivní herpetická keratitida a také aktivní oční stavy vyžadující průběžnou léčbu/monitorování, jako je vlhký věk - související makulární degenerace vyžadující intravitreální injekce, aktivní diabetická retinopatie s makulárním edémem, přítomností papily a získané monokulární vidění.
• Závažná klinicky relevantní aktivní infekce, včetně známé infekce HIV, viru varicella-zoster, infekce cytomegalovirem, má v anamnéze známou hepatitidu B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známý aktivní virus hepatitidy C (definovanou jako HCV RNA je detekován) nebo jakékoli jiné známé souběžné infekční onemocnění vyžadující IV antibiotika s do 2 týdnů od zařazení do studie nejsou způsobilé z důvodu potenciálních imunitních vedlejších účinků.
• Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 7 dnů před zařazením do studie s následujícími výjimkami z tohoto vylučovacího kritéria:

  • Intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální steroidní injekce (např. intraartikulární injekce);
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu;
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky. Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreózou nevyžadující imunosupresivní léčbu.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
• Těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože účinky látek používaných v této studii na kojence nebo vyvíjející se lidský plod nejsou známy.
• Přítomnost jiných malignit, pokud je onkolog pacienta nepovažuje za vyléčené