Un estudio de fase 2 de mirvetuximab soravtansina (IMGN853) y pembrolizumab en cáncer de endometrio (CE)

Criterios de inclusión:

• Las participantes deben tener cáncer de endometrio seroso avanzado o recurrente. Los pacientes con histologías/tumores mixtos son elegibles si el componente seroso es el subtipo histológico dominante. Además, los tumores deben ser:
• microsatélite estable (MSS) como se documenta mediante la expresión nuclear inmunohistoquímica (IHC) intacta de los genes de reparación de errores de emparejamiento MSH2, MSH6, MLH1 y PMS2; o microsatélite estable por reacción en cadena de la polimerasa (PCR), secuenciación de próxima generación u otro método aprobado por CLIA;

Y

• FRα positivo por inmunohistoquímica central (IHC, Sección 9.1). Si el tejido de archivo no cumple con los criterios de FRα, se puede enviar una muestra de tumor de biopsia fresca y usarla para cumplir con este criterio. Si una biopsia de tumor fresco no se puede realizar de manera segura, no se permitirá que el paciente se inscriba en este estudio.

  • Los participantes deben tener una enfermedad medible como se define en RECIST 1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
  • Terapia previa: las pacientes deben haber recibido una, pero no más de tres líneas de quimioterapia para el carcinoma endometrial.
• Se permite la terapia hormonal previa (no se requiere un período de lavado después de la terapia hormonal) y no cuenta como una línea de terapia previa. Se permite la terapia hormonal en combinación con inhibidores de CDK4/6 o mTOR u otros inhibidores de la vía PI3K y no cuenta como una línea de terapia previa.
• Se permite la terapia IO previa dirigida a la vía PD-1/PD-L1 en hasta 19 pacientes de la cohorte total.

• Los pacientes NO deben haber recibido terapia previa con ningún agente ortólogo del receptor de folato.

  • 18 años o más años. Debido a que actualmente no se dispone de datos suficientes sobre la dosificación o los eventos adversos sobre el uso de mirvetuximab soravtansine y pembrolizumab en participantes <18 años de edad, los niños están excluidos. El cáncer de endometrio es raro en la población pediátrica.
  • Estado funcional ECOG 0 o 1
  • Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:
• leucocitos ≥3.000/mcL
• recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
• plaquetas ≥100.000/mcL
• hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
• bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior institucional de la normalidad
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × límite superior institucional de la normalidad
• creatinina ≤ límite superior institucional de lo normal O

• aclaramiento de creatinina ≥40 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.

  -Tiempo desde terapia previa:

• Terapia antineoplásica sistémica: 5 vidas medias o 4 semanas, lo que sea más corto. La terapia hormonal no se considera terapia antineoplásica.

• Radioterapia: radioterapia de campo amplio (p. > 30 % de los huesos con médula) completado al menos 4 semanas, o radiación focal completada al menos 2 semanas, antes de comenzar el tratamiento del estudio

  • Se desconocen los efectos de los agentes utilizados en este estudio sobre el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante el tratamiento del estudio y durante al menos doce semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
  • Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
  • Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia dentro de las 5 semividas o 4 semanas (lo que sea más corto) o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio. Pacientes que completan radioterapia de campo amplio (p. >30 % de los huesos con médula) no deben haber recibido tratamiento dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debido a la terapia previa hasta el Grado 1 ≤ o al inicio, excepto la alopecia.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Participantes con exposición previa a agentes IO dirigidos a la vía PD-1/PD-L1 que interrumpieron la terapia debido a toxicidad relacionada con el tratamiento que se considera específicamente relacionada con la terapia IO.
• Uso obligatorio de suplementos que contienen folato (p. deficiencia de folato).
• Metástasis del SNC activas conocidas y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los anticuerpos monoclonales (incluidos los anticuerpos conjugados con fármacos o los inhibidores de puntos de control).
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, cualquiera de las siguientes dentro de los 6 meses posteriores al primer tratamiento del estudio: insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, hipertensión no controlada (≥ grado 3), crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva, arritmias cardíacas no controladas, o accidente cerebrovascular isquémico, enfermedad vascular clínicamente significativa (p. aneurisma aórtico o aneurisma disecante), estenosis aórtica grave, enfermedad vascular periférica clínicamente significativa o toxicidad cardíaca de grado ≥ 3 después de quimioterapia previa, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Trastorno corneal activo o crónico, que incluye, entre otros, los siguientes: síndrome de Sjogren, distrofia corneal de Fuchs (que requiere tratamiento), antecedentes de trasplante de córnea, queratitis herpética activa y también afecciones oculares activas que requieren tratamiento/control continuo, como la edad húmeda relacionada con la degeneración macular que requiere inyecciones intravítreas, retinopatía diabética activa con edema macular, presencia de papiledema y visión monocular adquirida.
• Infección activa grave clínicamente relevante, que incluye infección conocida por VIH, virus de la varicela zoster, infección por citomegalovirus, antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o virus de la hepatitis C activo conocido (definido como ARN del VHC se detecta) o cualquier otra enfermedad infecciosa concurrente conocida que requiera antibióticos intravenosos dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción en el estudio no son elegibles debido al potencial de efectos secundarios inmunitarios.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 7 días anteriores a la inscripción con las siguientes excepciones a este criterio de exclusión:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular);
  • Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o equivalente;
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
• Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulador. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, hipo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunosupresor.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
• Las mujeres embarazadas o lactantes están excluidas de este estudio porque se desconocen los efectos de los agentes utilizados en este estudio en los bebés o el feto humano en desarrollo.
• Presencia de otras neoplasias a menos que el oncólogo del paciente las considere curadas